基因编辑疗法又一安全危机

10月27日，基因编辑领域发生了一场“地震”。

明星公司Intellia Therapeutics股价单日暴跌42.23%，市值蒸发近半。暴跌的导火索，是一名接受其核心管线NEX-z治疗的罕见心脏病患者，出现了严重肝损伤，导致两项三期临床被紧急暂停。

这已是该药物年内报告的第二起4级肝毒性事件。与5月底那起无症状且自行恢复的肝酶升高不同，这次患者因肝酶和胆红素同时飙升而住院，触发了临床试验暂停机制。

安全性问题始终是基因编辑疗法头顶高悬的摩克利斯之剑。Intellia的安全事件甚至引发了基因编辑药物肝脏安全性长期以来的担忧，“带崩”了整个基因编辑板块，包括Beam Therapeutics、Prime Medicine等均出现不同程度的下跌。

接下来几周，对Intellia来说将异常漫长，对基因编辑领域或许又将是一次关于风险认知的集体教育。

01

又一起严重肝损伤

NEX-z并非普通药物。作为Intellia与再生元合作开发的核心管线，这款体内基因编辑疗法通过LNP递送技术，将靶向TTR基因的CRISPR/Cas9组合精准送达肝脏，在肝细胞内对突变的TTR基因进行编辑，从而治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。

ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。这是一种罕见且致死的心肌病，平均而言，患者在确诊后只能存活2-5年。

虽然属于罕见病，但ATTR-CM市场规模也相当可观。海外分析师预测到2030年，ATTR-CM市场规模将突破112亿美元。在这个广阔市场中，NEX-z曾被寄予厚望，它代表着“一针治愈”的医学梦想。

2025年5月，Intellia公布了nex-z治疗ATTR淀粉样变性伴多发性神经病的Ⅰ期临床两年随访数据，结果令人振奋：患者TTR水平显著持续降低，临床症状明显改善。基于这一积极数据，公司迅速推进两项三期临床，ATTR-PN原计划2028年递交上市申请，ATTR-CM预计2027年初完成入组。

然而，阴影悄然而至。5月底，NEX-z报告在MAGNITUDE试验中发生了一起4级的肝转氨酶升高事件，不过该例不良事件是无症状的，无需住院或医疗干预，患者肝功能指标随后逐步恢复。

考虑到这些升高是无症状的且发生率较低，nex-z ATTR 淀粉样变性中的风险/收益平衡仍然有利。分析师继续认为 nex-z的TTR敲低效果令人印象深刻，能降低临床结果不佳的风险。这也使得当时公司股价虽暴跌22%，但随后成功收复失地，并不断创下年内新高。

这一次似乎没有那么乐观。

9月30日，一名ATTR-CM患者在MAGNITUDE试验中接受了NEX-z给药，随后报告4级肝转氨酶和总胆红素升高，目前该患者已住院，正在接受密切监测并接受医疗干预。

Intellia首席执行官John Leonard博士透露，这一症状组合符合药物性肝损伤评估标准 “海氏法则”（Hy's law），达到临床试验预设的暂停阈值。目前，Intellia表示正在调查该不良事件，并与全球监管机构和其他利益相关者合作制定战略，以使NEX-z恢复注册。

只不过，接连发生的肝毒性，导致市场对NEX-z的安全性及Intellia其他管线产生一定的质疑，甚至重新引发基因编辑药物肝脏安全性长期以来的担忧。

02

其他未知风险

目前，MAGNITUDE试验已入组650名患者，MAGNITUDE-2试验入组47名患者，超过450名患者接受过NEX-z给药。

这也使得，市场不得不愈发正视持续出现的安全性事件。

那么，问题究竟出在哪里？

有部分市场人士猜测，可能是与NEX-z使用的载体有关，NEX-z使用LNP技术作为递送系统，LNP会导致肝酶升高。

对此，Intellia则认为并非LNP的原因，因为该例患者在接受NEX-z给药数周后才发生症状，与LNP通常引发的短期肝酶升高特征不符。

然而，这一排除反而指向了更令人不安的可能性，或许问题又指向了CRISPR基因编辑机制本身，又或者其他未知风险。

CRISPR-Cas9的工作原理是在特定位置切断DNA双链，这一过程本身可能造成细胞损伤。虽然目前已有多种方法评估和量化这类事件，但风险并未完全消除。

更隐蔽的风险可能还有待揭示。这也是市场反应如此激烈，甚至Beam Therapeutics、Prime Medicine等其他基因编辑玩家也出现股价下跌的原因。

对于Intellia来说，接下来好的方向是，其与全球的肝病专家、基因编辑专家和监管机构一同，对这例SAE进行彻查。可能的方向包括：该患者是否有特殊的遗传背景、基础疾病或合并用药？是否可以通过降低剂量、优化给药方案或增加预防性用药来管理风险？

历史或许能提供一些线索。2022年，Nex-z（当时名为NTLA-2001）的一期试验中就曾出现酶水平升高的情况。这促使Intellia在后续研究中增加了一个较低的固定剂量水平（0.7 mg/kg），以应对1.0 mg/kg剂量可能带来的不良事件风险。

对于ATTR这种致命性疾病，如果能找到风险可控的方法，Nex-z的临床获益仍将使天平向“利大于弊”倾斜。

然而，一旦发现其他风险因素，或许将彻底打乱Intellia的临床规划。目前尚不清楚Intellia需要多长时间才能让Nex-z重回正轨。John Leonard表示，他只能推测暂停的持续时间，但补充说，该决议的工作肯定需要“几周时间”。

今年年初，Intellia曾宣布重大重组，裁减超过四分之一的员工，并停止了NTLA-3001等研究阶段项目的工作，转而将公司资源集中投入到两个具有巨大近中期价值的晚期项目——Nex-z和lonvoguran ziclumera上，以期在2027年上半年实现首款产品商业化。

一旦Nex-Z长期停滞，不仅将打乱其商业化节奏，也可能加剧其财务压力，公司现金流仅能支撑至2027年。

从这个角度出发，对Intellia来说，未来几周的调查结果，生死攸关。

03

新药风险收益比

当科学探索遭遇安全性质疑，商业世界的反应可能更为直接残酷。Intellia的股价暴跌再次为我们敲响了警钟，它折射出整个基因编辑领域面临的共同挑战——如何平衡革命性疗法的巨大潜力与不可忽视的安全风险。

对于ATTR患者来说，治疗选择已不再稀缺。辉瑞的Vyndamax通过稳定TTR蛋白发挥作用，Alnylam的RNAi疗法则能从基因层面减少TTR的产生，BridgeBio Pharma的治疗方案也已获批，它们通过不同技术路线“关闭”或“抑制”转甲状腺素蛋白的不规则产生。

其中，Alnylam的Amvuttra在新适应症ATTR-CM获批后的首个季度，销售额直接起飞，达到4.92亿美元，同比增长114%，更是远超过分析师约3.65亿美元的预期。

Alnylam更是强调这种增长不是昙花一现，未来Amvuttra将成为ATTR-CM一线领导者。由于此次暂停，Intellia 的上市计划可能延后，给Alnylam 带来更多时间巩固市场地位。

回到Nex-z来说，如果是致命性疾病且没有药物可用，基因编辑的风险或许可以忍受，然而当安全有效的替代方案已经存在，患者和医生可能就不愿承担额外的未知风险。

这意味着，CRISPR要成为更多罕见病或遗传病的标准疗法，还需要时间积累更多安全数据，其不可逆的DNA编辑特性始终是需要谨慎权衡的关键因素。

这其实就是新药的风险收益比。

这是药物研发的一个永恒命题。 CRISPR等前沿科技的潜力固然值得期待，但我们也必须以同等甚至更大的敬畏心，去审视其背后的未知风险。

当然，任何时候，“迎难而上”都是与“创新”相伴同行的品质，我们不能要求药企在追求创新的同时，还能做到无风险、保守研发。

毕竟，医学的每一次飞跃都伴随着未知的风险，而真正的进步不在于忽视风险，而在于以敬畏之心驾驭风险。在风险与拯救之间找到那个生命的平衡点。

本文来自微信公众号“氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：氨基君，36氪经授权发布。