拖着不批就等于否定？绿谷医药还能再开工吗

2025年6月12日傍晚，《财经》在国家药品审评中心（CDE）官网确认，阿尔兹海默病用甘露特钠胶囊（商品名：九期一）再注册最新进展，临床、药学、统计、合规等四项审评任务进展指示灯已灭。

绿谷医药相关人士对《财经》称，这代表上述审评过程“都通过了”。对于这几个环节的进展是否代表药品即将获批等问题，绿谷医药表示无法回应。

此前，绿谷医药曾表示，公司研发的九期一已停产，与此项目相关的人员放假待岗，仅发放最低工资2600余元。

据《财经》了解，绿谷医药位于全国各地的一些办公区、厂区已暂停运行。公司约有1500名员工。

九期一停产的原因，是药品注册证到期。至于九期一未来能否成功再注册，绿谷方面表示，要等监管部门的决定。另据《财经》了解，绿谷医药并无其他已上市药品或重要在研产品。

全球都缺乏能治愈阿尔茨海默病的有效药物，这在医药界是一个痛，即便是对病情有改善的药物也寥寥无几。因此，2019年11月有条件获批上市时，一位原药监系统人士曾对《财经》表示，全世界17年没批过治疗阿尔兹海默病的新药了，批了就可能是个“原子弹”。

然而，伴随着九期一的一直都是争议，而非掌声。业界对它的质疑包括Ⅲ期临床试验时间仅九个月、采用的疗效判定方法恐受主观干预、生物标志物不明确等问题。

No.1 九期一能拿到注册许可证吗？

就在一天前，6月11日，对于九期一此次能否通过再注册、项目能否重启，绿谷医药相关人士的说法还是，“公司目前没有一个判断”，目前该药正进行再注册，“已经完成了专业审评，进入到综合审评的阶段了，正在等待药监局审批结果”。

药品注册证到期未及时再注册的情况，在业内相当罕见。一般药品注册许可证有效期为五年，根据相关规定，到期前六个月企业就应申请再注册。如果还想继续销售，很少有企业会错过再注册的时间窗口。

九期一未能及时再注册的“例外”，在一些社交平台引发了业内人士和患者的讨论。

一位药品行业专业人士告诉《财经》，“是有一些情况国家局收到企业的数据，也不肯定也不否定，就拖着不批，在行业内，拖着不批就等于否定，很少会直接发一个纸质版的明确不予批准。企业原来的证件过期后，那不能叫停产，是没有资质生产了，这件事就黄了。”

当初，九期一是通过优先审评程序有条件批准上市的。对此类药物，逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险，国家药品监督管理局应当依法处理，直至注销药品注册证书。

九期一的研究者、中科院上海药物研究所研究员耿美玉曾在药物受到质疑后称，有条件审批是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验的正式报告还没有提交。

按耿美玉当时的说法，国家药监局考虑到阿尔茨海默病患者需求量非常大，特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，所以允许该药物先上市，同时三个月之内把资料补交上去。到2019年12月，她就对外表示，该报告已在12月26日提交。

按国家药监局的相关要求，申请人在九期一上市后，应继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善分析方法。耿美玉当时也表示，会按照国家药监局的要求，做新药上市之后再评价，以及真实世界的研究。

绿谷医药的确开展了更多研究。2020年4月，该药获美国食品和药品监督管理局（FDA）批准进入国际多中心III期临床研究，主要涉及中、美、欧三地。但在2022年5月13日，绿谷宣布，因资金和新冠疫情等原因终止该临床试验。

两项涉及3300名受试者的真实世界研究，也未发布终期数据。绿谷医药相关人士称，“那个是计划在（今年）下半年公布的，目前还在进程中。”

2025年5月16日，绿谷医药曾通过微信公号推文披露上述真实世界研究中期结果，称经过为期两年观察，阿尔茨海默病初治患者在使用甘露特钠单药治疗（单方）一年时，其认知功能和日常生活能力均获得基线以上的改善（逆转）。在安全性方面，甘露特钠在老年人常见伴发疾病下及老年人常用药物合并使用，不存在潜在安全性风险。

药智网联合创始人李天泉对《财经》分析，因为这款药的临床试验还在进行，除非后面能够拿出足够有力的数据证明药品的疗效，才有可能重新获得药监部门的认可。

No.2 九期一临床研究为何受质疑？

一位绿谷制药相关负责人曾告诉《财经》，这项研究已历时22年，耗费30亿元。

九期一最早立项于1997年，研发团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默病的寡糖片段，即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，自此正式开展系统的成药性研究，故取名为“971”。

早在2018年10月18日，绿谷制药就向国家药品审评中心（CDE）提交甘露特钠胶囊150mg规格和450mg规格的一类新药上市申请。这款药，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

150mg规格甘露特钠胶囊于2019年11月2日有条件获批上市，并于12月29日正式上市，定价895元/盒。450mg规格的则在2022年4月2日，绿谷制药向国家药监局主动撤回上市申请。

九期一获批，受到的最强烈质疑就是，该药研究方法能否证实药物的疗效。

前述原药监系统人士曾回忆，在早期批准的临床实验方案中，评价药品是否有效，主要是依据认知功能表的测评。患者吃了药，大夫来问，患者来答，以此看日常认知功能是否得到改善。

在全国34家三甲医院开展的“九期一”临床试验中，共有1199例受试者参加，共完成818例受试者的服药观察。患者随机入组，每日两次450 毫克口服药物或安慰剂，为期36周。受试者均为轻度至中度阿尔茨海默病。结果显示，主要疗效指标认知功能改善显著。认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善了2.54分。

ADAS-cog量表由12个项目组成，评分为0-75分，程度从“无错误或无损害”到“严重损害”。临床上通常将降低 4 分作为抗痴呆药物有效的标准，与对照组相差≥2.5分才能证明治疗组有效。这是那一时期阿尔兹海默病相关研究的一个共同方法。

采用这种量表评估疗效，如果想要取得更准确、更有说服力的结果，有专业人士提出，需要两三年，甚至三四年时间。

九期一的审批过程恰好是处在中国改革的过渡期，它的临床实验，按照现在的药物研发原则，需要一些客观指标。

在中国药审改革快速推进的几年中，确实给过企业一些空间，“如果推出了新标准，企业可以把原来的申请方案撤回去，按照新的标准申报审批；也可以继续按照原来的方案推进，如果审评上市后，就必须在规定时间内按新标准补充实验，尤其在一些仿制药的审批上是这样掌握的。”原药监系统人士曾说。

近年来，中国对“认知功能”相关的临床实验要求逐步完善，增加了客观的标志物设定。2025年5月19日，国家药监局药审中心发布了《阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（试行）》。其中，在关键技术考虑上，专门解释了生物标志物的作用和类型。

在九期一的真实世界研究中，“3300例研究中，部分患者有生物标志物追踪，追踪标志物包括肠道菌群和淀粉样蛋白 PET。”绿谷医药相关人士告诉《财经》。不过，已经公开的中期分析中，未见披露生物标志物的相关数据，而是公布了ADAS-cog等量表数据。

No.3 还会有多少“九期一”？

“九期一只是最受关注的一个，此前也有附条件上市又退市的创新药，未来这样的药还会继续出现，这也是在给创新药行业提个醒。”上述药品行业专业人士说。

中国药品附有条件批准始于2016年，是为了让临床急需、没有的新药早点让患者用上。

最知名的案例为2018年默沙东的九价人乳头瘤病毒HPV疫苗，八天获批在中国上市，就是有条件批准。这些药品、疫苗上市后须在中国受试者中补充开展临床研究。

“有条件批准”升级为“附条件批准”，是在2020年，随着新版《药品注册管理办法》落地正式实施。

药智网数据库显示，目前有200多条附条件批准上市的药品信息。按照药品注册许可证五年有效期来看，越来越多的国产创新药，将迎接上市后“续证”考验。

在国际上，附条件批准后被撤销也是常事。中国医药创新促进会政策研究中心胡萍在文章中介绍，美国加速批准后有后续结果的207个品种中41个药品被撤销资格，占比高达20%。其中，抗肿瘤药品占65%，抗感染/传染药占22%。

李天泉认为，“九期一这次遇到的麻烦，对整个行业发展或许是好事。如果附条件上市的药品，都可以轻易‘转正’，那么审评官员其实会更加谨慎，因为他知道这就是一锤定音。”

对药企而言，即便五年后有退市风险，药企也赚了五年的钱，因此有些企业会毫不犹豫争取。

多位业内人士提及，这对于患者可能就是“人财两空”。2021年九期一通过药品谈判纳入国家医保目录，价格由895元降至296元。绿谷医药相关人士介绍，至今甘露特钠胶囊已累计有超50万名患者，仅2024年销量就超210万盒。

有业内人士建议，考虑制度限制企业在附条件获批期间的盈利，比如以较低的价格销售。

本文来自微信公众号“财经大健康”，作者：辛颖 凌馨，编辑：王小，36氪经授权发布。