减重热拯救了一批“失败”靶点

GLP-1打开了减重市场的大门，愈发高涨的减重热，也让一批曾经折戟被抛弃的靶点，重拾了机会。

日前，Corbus公布CRB-913最新临床数据。CANYON-1研究显示，254名肥胖、非糖尿病成人患者接受12周治疗后，60 mg组平均减重5.0%。

从减重幅度来看，5%并不算特别亮眼，但数据公布后，Corbus股价当日上涨约12%。市场关注的显然不是减了多少，而是CRB-913解决了GLP-1未满足的临床需求。

CANYON-1研究显示，CRB-913在呕吐、恶心、腹泻等胃肠道副作用方面相较GLP-1药物更少。且CRB-913的中枢性降低食欲的机制，能覆盖GLP-1治疗不敏感或GLP-1停药后的患者。

值得一提的是，CRB-913靶向的CB1，曾经也是减重领域最受关注的靶点之一，但第一代CB1药物因为严重的自杀、抑郁风险退场，此后多款管线试图通过分子改造降低中枢抑制，但效果并不理想或迫于竞争压力而终止。

如今，CRB-913的早期数据让市场再次看到了CB1的潜力。

事实上，减重市场对靶点的包容一向很高。甚至一批在其他适应症上被证明无效的管线，也在减重领域重新找到了价值。

它们不一定需要重新证明自己可以打败GLP-1，只要能够补上GLP-1留下的空白，就有可能获得新生。

CB1“秽土重生”

CB1在减重领域的药物研发历史，比GLP-1还要久远，多家MNCs都曾在这个靶点上有所布局。

赛诺菲的Rimonabant、辉瑞的Otenabant、BMS的Ibipinabant以及默沙东的Taranabant等第一代CB1药物，一度都推进到临床中后期。

其中，赛诺菲的Rimonabant于2006年获批用于肥胖症治疗，但上市后不久便因为抑郁、自杀倾向等严重精神神经系统风险退出市场，其余的CB1药物也因神经系统风险被叫停。

这与CB1本身的生物学特征密不可分。CB1广泛分布于中枢神经系统，参与食欲、奖赏、情绪和能量代谢等多个过程。但第一代CB1拮抗剂由于能够穿过血脑屏障，会与中枢神经系统中受体结合，从而产生中枢抑制作用。

CB1靶点也因此沉寂多年。直到2023年8月，诺和诺德以11亿美元收购Inversago Pharma，获得了CB1反向激动剂monlunabant。其通过限制血脑屏障穿透，保留CB1带来的代谢获益，理论上可规避中枢神经系统副作用。

但在一项针对糖尿病肾病患者的IIb研究中，monlunabant未能达到主要终点，且观察到了轻中度的神经精神副作用。综合考虑下，最终诺和诺德终止了该管线的研发。

第二代CB1药物中Nimacimab则是一款外周限制性很高的抗体药物，安全性更好，但最终卡在了疗效上。

2025年公布的CBeyond数据显示，Nimacimab单药治疗26周经安慰剂校正后的减重幅度仅为-1.26%左右。但其与semaglutide联用时，Nimacimab组平均减重13.2%，高于semaglutide单药的10.25%。

遗憾的是，2026年第二季度，Skye决定暂停Nimacimab开发。公司解释称，随着口服GLP-1、GLP-1/GIP以及更高效的多重激动剂不断推进，Nimacimab已经越来越难在减重市场中形成足够的竞争力。

同期的CB1管线仅剩Corbus的CRB-913。

这同样是一款外周选择性CB1反向激动剂，但没有偏向性设计。Corbus此前披露的临床前数据表明，在相同的10 mg/kg剂量下，CRB-913在小鼠脑组织中的Cmax约为22 ng/g，而monlunabant为344 ng/g，CRB-913的脑部暴露量只有monlunabant的1/15。

然而，市场此前对CRB-913的期待并不高，尤其在monlunabant、Nimacimab相继退场后，对于CB1临床价值的质疑甚嚣尘上。如今CRB-913临床结果公布，CB1似乎又让人看到了“重生”的希望。

CANYON-1结果显示：60 mg组12周平均减重5.0%，减重效果随时间持续增强，且没有观察到严重或重度精神类不良事件，耐受性也表现良好。

如果只看5%的减重幅度，CRB-913显然还不足以挑战今天的GLP-1，但考虑到在真实世界中，超过40%使用GLP-1类药物的患者对该类药物不耐受或无应答，CRB-913能兼顾减重与耐受性就是最大的优势。

目前该药还有与semaglutide、tirzepatide联用的临床研究正在进行。在减重疯狂内卷的时代，CB1正在“劫后重生”，试图找到自己的位置。

第二次机会

被GLP-1重新赋予机会的并不只有CB1。一些原本在其他适应症上没有跑出来的药物，也开始在减重领域找到新的价值与机会。

再生元的trevogrumab和garetosmab就是一个典型案例。这两款药此前都围绕罕见骨骼肌肉疾病进行开发，其中garetosmab已经在相关适应症中获批，而trevogrumab则在多个罕见病项目中折戟。

进入肥胖领域后，它们重新找到了应用场景，核心原因在于其靶向的Myostatin和Activin A这两个靶点通路，恰好可以补充GLP-1治疗中的一个问题：瘦体重损失。

COURAGE研究显示，接受semaglutide治疗的患者，减掉的体重中约三分之一来自瘦体重。加入抗GDF8/myostatin抗体trevogrumab后，患者的瘦体重损失进一步减少，同时脂肪减少增加；加入抗Activin A抗体garetosmab后，这一趋势更加明显。

GLP-1打开了减重大门的同时也留了一些空间，CB1、Myostatin、Activin-A这类靶点，恰好填补了这一空白。

某种程度上，当前火热的Amylin也是被GLP-1“拯救”的靶点。

早期的Amylin类似物pramlintide已经证明了这一机制能够影响食欲和体重，并最终获批用于糖尿病治疗，但它需要在餐前多次注射，使用便利性成为限制其商业化的关键因素之一。

肽类工程技术的发展解决了这一问题。而机制上，Amylin通过激活大脑饱腹感通路抑制食欲，同时延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌，是GLP-1的补充。

诺和诺德的cagrilintide与semaglutide组成CagriSema，作用于不同的食欲调控通路，通过机制叠加进一步提高减重效果。

近期公布的REIMAGINE 5试验结果显示，1.0 mg/1.0 mg CagriSema相较于tirzepatide在二型糖尿病患者中减重12.4%，优于5mg剂量组tirzepatide的9.1%。

Amylin过去没有解决的给药和商业化问题，在GLP-1时代催生的多肽技术下，逐渐有了新的解决方案。

除此之外，还有被GSK、罗氏等MNC疯狂押注的FGF21靶点。早期FGF21R药物因在人体中半衰期极短、成药性不佳等原因在肥胖适应症上进展缓慢。

而眼下，GLP-1+FGF21、GLP-1+FGF21+GCGR的“组合”正将该靶点重新带回减重领域。其中，GLP1/FGF21R双激动剂，有望在合并中晚期MASH的重度肥胖人群实现疗效突破。

MASH患者绝大多数伴随肥胖，FGF21的优势也恰好在此，相比单纯GLP-1，其对肝脏脂质、炎症、纤维化的改善更强。所以这类联用或双/三激动剂临床设计天然是“肥胖+ MASH共病人群”，不是单纯只看肝脏，减重是核心疗效指标之一。另有管线专门设置肥胖队列，甚至纳入现有GLP-1应答不佳人群。

至此，再回看减重药靶点的研发，更像是一场接力。

早期GLP-1项目也因短半衰期、给药方式等问题面临开发困境，后来通过分子改造和长效化，才逐渐成为重磅减重药。而GLP-1的成功，又给了那些曾经没有跑出来的靶点，一次重新被验证的机会。

站在GLP-1肩膀上

正如当初的PD-1商业爆发之后，市场不断在寻找“下一个PD-1”。GLP-1也是如此，几乎每隔一段时间就会出现一个“下一个减重黄金靶点”。

但真正走进临床后会发现，这些新靶点已经很难再完全复制GLP-1的路径。核心在于，两大GLP-1王者玩家，已经把减重疗效、商业市场都做到了一个前所未有的高度。

这种情况下，越来越多药企选择避其锋芒，行业新一轮争夺，正围绕GLP-1未覆盖空白市场或GLP-1用药后产生的新需求加速展开。

最明确的趋势之一就是高质量减重，其中减脂增肌又是重中之重。

真实研究显示，使用GLP-1类药物减掉的体重中，有25-40%来自瘦体重而不是脂肪，肌肉流失会降低代谢健康水平，影响关节功能和骨骼健康等，停药后反弹率更高。

在这条赛道上，ActRII、myostatin、Activin等调节肌肉生长与能量代谢的TGF-β通路靶点药物顺利进入肥胖研发。包括CRF2这类此前被用于心肌和心血管疾病治疗的靶点，也在减重领域找到了新的应用场景。

INHBE/ALK7也是降低肌肉流失的靶点，其机制是针对脂肪细胞。下调INHBE表达，可从源头削弱ActivinE的内分泌输出，进而解除脂肪组织ALK7介导的代谢抑制，实现减脂效果。围绕这两个靶点的小核酸药物通过靶向肝脏这一设计，也放大了这一作用。

而随着越来越多患者接受药物治疗，减重赛道另一个正在浮现的战场，就是GLP-1停药之后的长期管理。

一项针对美国GLP-1使用者的真实世界研究显示，约56%的患者在开始治疗一年后已经停止使用药物。且停药后患者会重新获得相当一部分此前减掉的体重，大约反弹至用药前体重的70%。

而在针对这一问题上，GLP-1类药物似乎已经找到了应对策略。

9月22日，Viking公布的GLP-1/GIP双靶药物VK2735最新的维持治疗数据。结果显示患者在完成前期21周减重后，将每周给药调整为每两周一次。维持期12周后仍能保留此前约90%的减重效果。改为每月一次后，仍保留约85%，而安慰剂组只保留了61%的减重效果。

虽然目前研究规模较小、维持时间也只有12周，但这一结果提示，未来减重治疗可能通过低频、长周期的给药模式，实现更长效、低负担的减重效果。

也正因此，该数据公布后，Viking盘前股价一度暴涨超30%。

更复杂的情景则指向GLP-1治疗后耐药，这就给了其他靶点药物更多的机会，但安全性、耐受性仍是长期用药必须考虑的问题。

如前文所说的CRB-913，其靶向的CB1本身就是食欲和进食行为的调节通路，在与GLP-1不同机制下，能相对安全的维持减重效果，体现了长期体重管理的潜力。

相同思路下，MC4R、生长抑素受体、MCHR1等中枢神经系统调节食欲的靶点，也开始获得关注。

总结

过去几年，减重格局发生了巨大变化，使其成为全球医疗保健领域增长最快的治疗领域。根据IQVIA预测，全球减重药物市场2026年将增长至920亿美元，并在2027年突破千亿美元。

GLP-1药物是减重市场发展的核心转折点，但如GLP-1这样的超级靶点可遇不可求，更现实的竞争，是围绕GLP-1已经打开的减重市场，寻找新的机会。

每一次新的尝试，都在重新定义着肥胖治疗的边界。

尝试未必会成功，但如果没有持续的尝试，就不会有新的突破。这，是一个亘古不破的真理。

本文来自微信公众号“氨基观察”，作者：氨基君，36氪经授权发布。