留给国产“口服GLP-1”的机会不多了
辉瑞还是忘不掉“口服GLP-1”。
在终止口服GLP-1核心管线danuglipron研发的八个月后，辉瑞再次出手引入“口服GLP-1”资产。12月9日，复星医药公告称，其自主研发的小分子胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）激动剂YP05002的全球独家权益将授予辉瑞。为了得到YP05002，辉瑞付出了1.5亿美元首付款，外加潜在的3.5亿美元研发里程碑款和15.85亿美元销售里程碑款。
对于见惯天价BD交易的中国投资者而言，复星医药与辉瑞的这笔合作或许并不算亮眼。但结合当前GLP-1赛道的激烈竞争环境分析，辉瑞的选择颇具深意：它并未青睐临床进度更快的标的，反而敲定了复星医药这款尚处临床早期的产品。这一“反常规”选择的潜台词，恰恰折射出其他国产口服GLP-1药物的尴尬处境。
如今，辉瑞、默沙东、阿斯利康等跨国药企（MNC）均已通过BD合作完成口服GLP-1领域的核心布局，留给其他国产口服GLP-1产品的市场机会已愈发有限。
01 辉瑞之殇
在“口服GLP-1”这一热门赛道，辉瑞一度频下重注。
与复星医药达成合作之前，辉瑞曾单独孵化过三款口服小分子GLP-1药物，但最终这三条自研管线均被终止临床。
早在2023年6月，辉瑞便因安全性问题，终止了首款口服小分子GLP-1药物lotiglipron的研发。作为一款每日一次给药的小分子药物，lotiglipron在临床早期曾展现出一定的降糖与减重潜力——I期临床数据显示，患者用药4周后体重下降2.1%（安慰剂校正后为1.5%）。但遗憾的是，该药物的安全性隐患同样突出，高达35%的受试者出现转氨酶升高现象。而转氨酶作为评估肝脏功能的关键指标，其水平升高往往预示着肝脏可能遭受损伤，基于此，辉瑞果断终止了该药物的后续研发工作。
对于当时的辉瑞而言，lotiglipron的失败尚未动摇其在该领域的信心，核心原因在于另一款口服小分子GLP-1产品danuglipron的存在。最初，danuglipron被设计为每日口服2次的剂型，但在临床研究中暴露出严重的耐受性问题：给药32周时，73%的患者出现恶心症状，47%的患者发生呕吐，严重的副作用直接导致超50%的患者中途停药。迫于患者依从性不足的压力，辉瑞首次暂停了danuglipron的研发。
尽管如此，danuglipron在32周临床研究中实现8%-13%体重降幅的数据，仍让辉瑞难以割舍。为此，辉瑞尝试通过优化给药方案挽救这款“潜力药物”，将其调整为每日1次的优选缓释制剂，期望以此降低副作用发生率。然而，danuglipron最终仍未跨过安全性这道坎：改良后的制剂虽能达到预期药代动力学目标，但研究中出现1例无症状受试者发生潜在药物诱导性严重肝损伤的案例。最终，辉瑞在今年4月彻底放弃了danuglipron的研发。
除上述两款自主研发药物外，辉瑞还曾与Sosei公司合作开发口服小分子GLP-1药物PF-06954522。与前两款因安全性折戟的产品不同，PF-06954522未出现明显安全性问题，但其临床数据未能展现出足够的市场竞争力，最终辉瑞在今年8月宣布终止该药物的研发。
为了研发这三款药物，辉瑞合计投入高达12亿美元，但最终换来的只是一声叹息。
02 好的BD往往朴实无华
“BD为王”的热潮席卷医药行业，各类BD交易目不暇接，可其中不少交易实则是为迎合投资者偏好而设。事实上，真正优质的BD交易往往朴实无华，复星医药与辉瑞围绕YP05002的合作，正是这样一例典型。
从YP05002的交易条款来看，双方并未设置任何弯弯绕绕的复杂设计。尽管交易的绝对数额不算特别突出，但该有的核心内容一项不落，投资者从中能清晰感受到双方的合作诚意。
首先是1.5亿美元的首付款，对于仅处于临床一期的YP05002而言，这样的交易金额并不算低。此前翰森制药关于口服小分子GLP-1药物HS-10535的交易中，默沙东首付款为1.12亿美元，略低于辉瑞的1.5亿美元，不过当时HS-10535仅为临床前产品。
其次是3.5亿美元的研发里程碑付款与15.85亿美元的销售里程碑付款。这样的款项结构设计颇具深意：既体现出复星医药对YP05002未来商业化前景的充足信心——核心里程碑金额需依托产品商业化后才能兑现；也折射出连续三次在口服GLP-1领域折戟的辉瑞的谨慎态度。“好产品用销售证明价值”，这种以市场表现为核心的交易逻辑，尽显公平本质。
当然，除了公允的条款设计外，这笔交易还有一个更为关键的价值点：成功抢占了本就稀缺的口服小分子GLP-1药物BD空间，相当于显著提升了YP05002在行业内的排位。按照此前的临床进度排序，仅处于临床一期的YP05002本是“无名小卒”，歌礼药业、通化东宝、华东医药等企业的同类型药物研发进度均处于领先地位，但辉瑞最终却选择了YP05002而非这些头部标的。
图：口服GLP-1药物研发一览，来源：麦高证券
背后原因或许关乎BD报价，亦或是出于对药物安全性的考量，但可以肯定的是，复星医药与辉瑞达成合作后，国内口服小分子GLP-1药物的BD市场空间将被进一步压缩。一方面，行业内愿意为该领域资产支付高价的BD买家再减一员；另一方面，双方这份诚意满满的交易条款将成为行业标杆，为后续玩家的BD谈判设定了极为现实的对标基准。
对于那些尚处“待价而沽”状态的国产小分子GLP-1药物而言，留给它们的BD机会，或许真的不多了。
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本文来自微信公众号“医曜”，作者：林药师，36氪经授权发布。
