九一生物：借PROTAC黄金赛道，力争实现“国产药”弯道超车

肿瘤，这项令大多数人闻之色变的病症，当用医学上更专业的视角去看待其发生与发展时，通常将之视作多种信号通路中蛋白的过量表达。因此，就诞生了开发降解这些相关蛋白的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras 蛋白水解靶向嵌合体）分子技术，这一技术为抑制肿瘤细胞的增殖与迁移、促进其衰老与凋亡提供了高度靶向性的可能。如今，PROTAC赛道正突飞猛进，这也成为国内制药研发企业在肿瘤治疗领域弯道超车机会。

成立于2020年的九一（苏州）生物科技有限公司，正依托于其总公司——山东九一生物科技股份有限公司先进的生物技术资源，发挥综合开发优势，专注于PROTAC生物技术的研发、应用及推广服务。

九一生物已与南开大学、山东大学、天津大学、香港大学、山东理工大学等多所国内知名高等院校展开合作，设立企业研究工作站，引进多名专注于化学生物学研究、PROTAC合成原料及关键中间体领域研究的博士和教授们，一起组建了研发团队。在药物设计、药物合成、药物分析、药理学、药剂学等方向由10位博士搭档组成，研究方向搭配合理，配合默契，形成了药物研发上下游一体的高效研发团队。

目前项目团队经过三年时间已经建立了国际领先、国内最为完善PROTAC配体库，并拥有丰富的化合物分子设计及优化经验，为新型PROTAC新药研发奠定了坚实基础。九一生物联合创始人桑锋透露，从项目立项至今，项目团队主要发力于完善E3泛素连接酶配体库及linker类型。目前已有E3泛素连接酶配体+linker关键中间体90余种，其中有十余种，为九一生物所专有，建成了国内最为完善的PROTAC配体库。依托该配体库，九一生物先后完成了先导化合物筛选50余个，其中4个化合物在体外实验中表现出了优良的生物学活性，实验数据证明这个4个候选化合物具有极大的开发价值。

Ligands for E3 Ligase ( E3泛素连接酶配体)——VHL

正是在团队独创的精神引领下，九一生物迈出了异于跟随式创新的步伐。在九一生物团队的理念中，跟随式创新的竞争力和市场潜力都有局限性，只能是一种“伪创新”。九一生物总经理毕敬全表示：“真创新就是不怕失败，不断尝试，形成领域内领先的自主知识产权。”目前，九一生物正在大力布局专利，对其部分成果进行保护。

Ligands for E3 Ligase ( E3泛素连接酶配体)——CRBN

据36氪观察，目前PROTAC赛道中既有巨无霸类型的大企业，也有具备部分技术储备及研发能力的同规模企业，但更多的是在观望、在尝试进入的中小型企业。桑锋表示：“大多数企业在PROTAC的研发中更多的集中于配体的筛选和linker种类的变换，忽略了PROTAC作为三元组合的整体优化。我们在充分总结现有成果的基础上，开发并拓展了PROTAC配体库，利用组合化学原理进行活性候选药物的快速筛选，相较于传统的方法，我们的成功率更高、化合物筛选更高效。”

PROTAC在药物研发领域属于相对较新的领域，目前还不能说已经有了绝对的龙头企业，而九一生物也深信对PRAOTAC机理的理解和设计理念是团队项目成功的关键。基于九一生物完善高效的研发团队，先进的化合物设计理念，国内最为完备的配体及linker库，丰富的化合物设计及合成经验，桑锋对项目前景信心十足。

毕敬全则表示，尽管如今大环境对于所有企业而言都有着难度，但再过两年回头看也许正是机遇期。“逆水行舟，不进则退。PROTAC这个黄金赛道，也是国内制药研发企业弯道超车机会。”企业唯有在充分的理论论证和实践经验的前提下，在风险可控的范围内进行持续创新才能取得硕果。既有中短期布局，更要有长期布局的理念，这一坚持始终贯穿九一生物的项目全生命周期。毕敬全讲道：“既要有失败的预估，也要能承受得起失败。从自身角度讲，在资金有限的情况下，既要有短期能转化、能盈利的创新项目，同时也要集中有限的资金，突破一两个重大项目作为代表。”

作为一项革命性技术，PROTAC正在如九一生物这样同道企业的持续创新中突飞猛进，俨然已经成为新药研发的新风口。我们也相信随着越来越多“国产药”的“参赛”，能够有更多企业参与攻克那些正快速迭代的技术难题，让PROTAC成为像小分子抑制剂、单抗和免疫治疗等一样成功的疗法。不久的将来，我们一定能看到国产PROTAC成功上市，治病救人。国产药，未来可期！

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