MNC押注与失败靶点的重生
又一个冷门靶点，被MNC盯上。
10月，礼来与辉瑞在一周内先后押注Sec61相关技术，合作潜在总价值超13亿美元。两家MNC接连入局，让这一沉寂数年的靶点，再次被推至聚光灯下。
Sec61是位于内质网膜上的蛋白质转位通道，几乎所有的分泌蛋白和膜蛋白需要经过这一通道，才能完成后续加工并发挥作用。对于缺乏理想药物结合位点、传统小分子难以直接干预的蛋白，Sec61提供了一条不同于传统靶向药物的研发路径。从炎症、自身免疫到肿瘤、代谢性疾病，这一机制都存在潜在的探索空间。
只不过，早期临床研究并不顺利。Kezar Life Sciences作为这个领域的先行者，2024年公布的靶向Sec61抑制剂治疗晚期实体瘤的I期临床数据显示，缓解率为0。
失败者的遗产，从来不会真正归零。
礼来和辉瑞的最新布局，都没能绕开这家“失败者”：辉瑞合作的Enodia直接收购了Kezar的另一款Sec61资产，礼来选择的Gate在“门控”技术上与Kezar早期有相同的设计。
随着MNC的再次下注，失败的靶点被再次拾起，这背后既有蛋白质组学、生物学数据多年的积累，也有高通量筛选和AI等新工具的加持。
可以预见的是，Sec61不会是孤例。随着新一轮技术进步，更多失败靶点，可能会重新进入大家的视野。
MNC接连下注
礼来与辉瑞对Sec61的关注，并不是一时兴起，它们已经盯上Sec61靶点很久了。
2025年7月，礼来宣布与Gate达成合作，利用后者的Sec61靶向平台Molecular Gate发现引擎，针对难成药蛋白开发小分子药物。同年11月，在Gate获得6500万美元超额认购的B轮融资中，礼来也参与其中。
今年10月5日，礼来再次出手，扩大合作、增加研发靶点，交易潜在总价值超过8.7亿美元。
对于一家尚处于临床前阶段的Biotech来说，礼来的连续投资与扩大合作，足以反映出其对这门技术平台的兴趣。
一周后，10月13日，辉瑞与Enodia Therapeutics达成合作，潜在总价值超过5亿美元，获得后者的Sec61资产及研发平台。
表面上看，这是辉瑞在追赶礼来。但实际上，辉瑞在Sec61靶点上的押注更早。
Enodia的科研基础源自法国巴斯德研究所，并由Argobio Studio孵化，这已经是巴斯德研究所参与创建的第38家衍生公司。其科学源头，是Caroline Demangel团队对天然Sec61抑制剂mycolactone的研究，这种毒素会堵塞Sec61转位子，进而影响蛋白的分泌。
而在2025年2月，Enodia便获得了辉瑞BioLabs的创新奖项支持。2026年1月，辉瑞旗下Pfizer Ventures参与共同领投其2070万欧元种子轮。从奖项、孵化到投资，辉瑞一直都在关注。此次辉瑞入局，无疑是对Enodia更真金白银的肯定。
值得一提的是，Enodia自己也在不断外扩。2026年3月，Enodia收购Kezar Life Sciences的Sec61研发资产，为进一步研究选择性机制积累了更多数据。
而Kezar，则是上一轮资本押注Sec61的证明。这家成立于2010年的Biotech，围绕蛋白分泌通路建立了研发平台，上市前募集超1亿美元融资。上市后成功募集7500万美元，在Sec61这个方向上持续投入了近十年。如今，它的资产连同经验一起流入Enodia。
这样看，似乎Sec61这条赛道似乎从不缺资本。而此次礼来和辉瑞的接连押注，再次让Sec61成为焦点。
“全能”的Sec61
Sec61的吸引力，来自它在细胞蛋白质生成过程中的关键作用。
细胞合成蛋白质时，核糖体产生的新生肽链中，一部分带有信号肽或其他定位信号。Sec61位于内质网膜上，承担蛋白质转位的重要功能，帮助相关肽链进入内质网或整合至内质网膜，随后完成折叠、修饰和运输，最终形成分泌到细胞外的细胞因子，或细胞膜上的受体等蛋白。
人体中S
虽然Sec61的缺失对正常细胞是致命的，但逆向来看，抑制Sec61，理论上能降低致病蛋白的分泌水平，从而减轻疾病症状。对于大量缺乏结合口袋、传统小分子难以触及的蛋白来说，这是一个全新的干预入口。
鉴于炎症、肿瘤、感染、神经退行性疾病中的关键致病蛋白，本质上都是分泌蛋白或膜蛋白，天然都在Sec61的管辖范围内，这一特性让Sec61成为了一个“全能靶点”。
早期研究已经提供了可行性证据。天然产物mycolactone能够直接阻断Sec61通道，证明这一转位机制可以被小分子干预。但这类作用缺乏足够的底物选择性，正常细胞和病变细胞都受到影响，细胞毒性也限制了其进一步开发。
随后，合成分子CADA（Cyclotriazadisulfonamide）带来了新的探索方向。研究发现，CADA能够选择性抑制部分底物的转位，而不是全面阻断Sec61的功能。它可以下调CD4等免疫受体的表达，并在相关研究中显示出抑制HIV及人类疱疹病毒7感染的潜力。
但CADA同样存在极高的临床安全性风险，且水溶性较差，生物利用度低。如何寻找更稳定、选择性更高的Sec61调控分子，逐渐成为药物研发的重要方向。
而推动这一方向发展的，正是Kezar。其开发了针对Sec61的多种抑制剂，这些抑制剂也初步验证了Sec61在多种疾病中的潜在作用。
在肿瘤方向，Kezar开发了Sec61小分子抑制剂KZR-261。早期研究曾在多个肿瘤模型中观察到活性，后续临床试验虽未取得客观缓解，但在人体血液中观察到了剂量依赖性的Sec61抑制证据。
在自身免疫和炎症方向，Kezar开发的KZR-8445能够以信号肽依赖的方式，选择性干扰部分分泌蛋白和膜蛋白的生成，并抑制原代免疫细胞中的促炎细胞因子分泌。在类风湿关节炎小鼠模型中，该分子表现出体内治疗活性，研究中未观察到明显的全身毒性。
相关研究还探索了Sec61在病毒感染中的作用，包括通过抑制新冠病毒刺突蛋白的生物合成，干扰病毒复制。
神经退行性疾病和代谢性疾病也存在进一步探索的空间。已有研究提示，Sec61复合物介导的内质网功能异常与肌萎缩侧索硬化症等疾病的发病机制有关。
从肿瘤、自身免疫到神经系统疾病，Sec61已经显示出跨疾病领域的研究价值。对于药企来说，这已是平台型资产的想象空间。
或许正是基于这样的判断，更追求长期确定性的MNC，愿意在这样一个尚无药物获批的早期方向接连下注。
可能会是新常态
Sec61的广泛作用解释了它为什么值得探索，Kezar的临床经历则说明，从靶点有效到药物有效，中间仍横亘着道道难关。
2024年8月，Kezar宣布KZR-261的晚期实体瘤I期试验停止入组。此前公布的数据显示，61例患者中没有出现客观缓解，另有5例患者疾病稳定超过4个月。
尽管这一结果并不能直接证明Sec61靶点本身无效，但也影响了市场对Sec61的预期。Kezar在临床结果“失败后”，也逐渐剥离了Sec61相关资产，公司最终退市被收购。
这也意味着，Sec61的生物学作用并不直接等同于药物的抗肿瘤效果。药物虽能够作用于这一靶点，但能否有效抑制肿瘤生长，还取决于它影响了哪些底物蛋白、对正常细胞造成多大影响，以及能否在安全性与抗肿瘤活性之间找到平衡。
如今，Enodia与Gate正沿着不同的技术路径继续探索这一问题。
Enodia建立覆盖多类Sec61抑制剂的化学空间，并结合蛋白质组学、冷冻电镜、定制细胞系库等研究资源，理解不同小分子与Sec61之间的相互作用，以及它们对不同底物的影响。借助AI进行小分子设计，也是其平台的重要组成部分。
收购Kezar的Sec61研发资产后，Enodia还可以将既有研究项目纳入自身的技术体系，进一步积累有关选择性调控的化学和生物学数据。鉴于公司研发在mycolactone项目上的经验，Enodia的推进速度可能更快。
而礼来的合作方Gate Bioscience则是选择直接搭建一个平台。该平台整合了一个精选的分子文库、一系列定制的、专注于分泌的检测方法和技术。该平台能够对小分子库进行高通量筛选，并对整个分泌蛋白进行全面、定量的分析，从而开发选择性疗法。
最成功的一项研究是针对朊病毒，朊病毒无法被轻易消灭和治疗，主要是因为它的本质没有核酸，而是错误折叠的蛋白且结构极其稳定。这正是蛋白干扰的使用场景。
Gate设计的小分子，通过与Sec61结合形成新的复合物门控，阻断朊病毒的合成与转运，临床前研究显示，该药成功将小鼠大脑中的朊蛋白水平降低了80%，并显著延长了患病动物的生存期。
这为Sec61调控中枢神经系统相关蛋白提供了初步证据，也展现了该平台的应用潜力。而据Gate对外透露，该药有望在2027年进入临床阶段。
整体来看，Sec61抑制剂的研究还处于早期阶段，但已有的基础研究和临床前成果赋予了该领域巨大的想象空间，这也是MNC入局的底层逻辑所在。
这一领域也注定会重获关注、不断升温。只是创新药的规律从不因热度而改：期待之外，仍需理性。毕竟，Sec61能否成为新的蛋白调控路径，还需要更多的临床研究来验证。
本文来自微信公众号“氨基观察”，作者：氨基君，36氪经授权发布。
