RMC-6236太“毒”了
K药又吃到了败RMC-6236（Daraxonrasib）仍在续写历史。
继4月13日，Revolution官宣泛RAS抑制剂RMC-6236针对经治转移性胰腺癌患者的Ⅲ期临床试验RASolute302取得阳性结果后，该药又于AACR大会公布了一线治疗的最新研究进展。
疗效层面，RMC-6236持续为市场带来惊喜，无论单药还是联合用药，均展现出亮眼的缓解率，也为行业带来了全新预期。
但RMC-6236的毒性隐患也持续凸显。尤其在一线联合化疗的RMC-GI-102研究中，≥3级不良反应占比高达73%。
目前，该安全隐患对RMC-6236后续研发布局的影响尚不明确，但也为同赛道后续竞品，指明了清晰的差异化突破方向。
01 RMC-6236的一体两面
RMC-6236一体两面。
在疗效层面，其持续创造历史，在一线疗法中同样表现突出。
单药治疗中，RMC-6236用于38例未经系统治疗的转移性胰腺癌患者，客观缓解率（ORR）达47%，疾病控制率为92%。虽然最终生存数据尚未成熟，但六个月生存率可达83%。
而联合GnP化疗方案，客观缓解率进一步提升至58%。
以上数据，无疑具备颠覆性。目前临床主流一线标准化疗方案，缓解率仅为23%~43%，六个月无进展生存率约40%~50%。
不过，优异疗效的背后，安全性短板同样突出。过往临床数据显示，RMC-6236的3级皮疹发生率偏高（3级皮疹指丘疹、脓疱覆盖超30%体表面积，患者伴随剧烈瘙痒、疼痛与灼烧感，严重削弱生活自理能力，洗澡、穿衣、进食、如厕等日常活动均会受到明显限制）。
这一问题在一线治疗中依旧无法规避。单药治疗组中，38%（n=15）患者出现≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）；皮疹、腹泻、口腔炎为发生率超10%的常见≥3级不良反应。
联合化疗方案下，毒性反应被进一步放大，≥3级TRAEs占比高达73%，血液毒性、胃肠道不良反应十分普遍。
尽管整体停药率控制尚可，但这种安全性问题仍是未来临床落地应用的核心隐患。美国前共和党参议员本・萨斯近日也公开谈及该药物的安全问题，直言用药后自身皮肤出现血斑、起泡等严重不良反应。
过大的毒副作用对于药物本身的推广来说，可能也会是一个不可忽视的“副作用”。
02 潜在的超越点
RMC-6236的毒性，或与其研发路线密切相关。
RAS蛋白包含三个家族成员：KRAS、HRAS、NRAS。RMC-6236靶向RAS靶点，对KRAS、HRAS、NRAS无差别抑制。也正因如此，药物会干扰正常组织中表达HRAS、NRAS的健康细胞，进而引发更强的毒副作用。
作为对比，JAB-23E73属于泛KRAS抑制剂，在早期临床中已展现出更优的安全性潜力，暂未观察到剂量限制性毒性与重度皮肤毒性。剂量爬坡阶段，其皮肤毒性发生率仅10%，且全部为1级轻度反应。
美股药企Erasca旗下的分子胶药物ERAS-0015，被视作赛道内的潜在赶超品种，该药起效剂量远低于RMC-6236，意味着抗肿瘤活性显著更强。凭借亮眼的早期临床数据，Erasca也收获了超50亿美元的市值。
Erasca的多元化管线布局，也进一步印证了这一研发逻辑。公司在布局潜在BIC级RAS分子胶的同时，还研发了一款泛KRAS抑制剂ERAS-4001，预计2026年下半年公布BOREALIS-1试验的Ⅰ期单药数据，并计划于2027年启动单药扩展队列及联合用药剂量递增队列研究。
当然，泛KRAS抑制剂能否实现更好的安全性，仍依赖更优质的分子设计。未来，围绕安全性的竞争，仍将持续白热化。
03 谁会是me better？
生物医药创新的圣杯，永远属于先行者，这也诠释了Revolution市值突破千亿的核心逻辑。
本质上，这是资本市场对超大靶点的极致押注：泛（K）RAS抑制剂，是继PD-1之后下一代极具潜力的重磅赛道，而Revolution则是目前跑得最快的企业。
然而，回望产业历史，在技术创新的大航海时代，仅靠“第一”往往远远不够，FIC（首创）的先发优势，很容易被后续BIC（同类最优）产品快速抹平，这样的行业案例屡见不鲜。
第三代EGFR抑制剂奥希替尼取代吉非替尼，将肺癌靶向治疗推向全新高度；第三代ADC药物Enhertu凭借突破性疗效，令第二代HER2 ADC产品黯然失色；传奇生物BCMA CAR-T西达基奥仑赛作为全球第二款上市产品，凭借超高缓解率，已全面超越先行者Abecma。放眼全球药企，礼来市值站稳万亿美金规模，核心逻辑同样依托大量me better药物的迭代战略。
当下，RAS赛道已涌入大量实力派玩家。国内层面，既有劲方医药、加科思、和誉医药等深耕小分子领域的龙头企业，也有英矽智能这类AI制药巨头跨界入局。
未来，围绕RAS靶点的me-better之争，注定会愈发激烈、看点十足。
本文来自微信公众号“氨基观察”，作者：氨基君，36氪经授权发布。
