达歌生物联合创始人提供分子胶水在肿瘤免疫治疗中的新策略
2022 年 6 月 27 日，达歌生物（“达歌”），一家专注于开发针对以前无法成药靶点的新一类小分子药物的生物技术公司，今天宣布研究表明来那度胺，一种IKZF1和 IKZF3 的分子胶降解剂，可以增强PD-1抗体治疗癌症的潜力。该项研究由达歌生物联合创始人兼首席科学官仓勇教授主导，并在上海科技大学生命科学与技术学院仓勇教授的实验室进行。
发表在《Cell Chemical Biology》杂志上的研究"Lenalidomide bypasses CD28 co-stimulation to reinstate PD-1 immunotherapy by activating Notch signaling," 发现分子胶药物来那度胺可以恢复 PD-1 抗体的肿瘤免疫治疗效果，并抑制缺乏T细胞共刺激信号的小鼠的肿瘤生长。PD-1 是 T 细胞上的一种检查点蛋白。它通常发挥“免疫关闭”功能，有助于防止 T 细胞攻击体内的其他细胞。
“基于科学的创新是达歌探索分子胶药物和癌症免疫机制研究的核心战略。”公司联合创始人兼首席执行官邹丽晖博士谈到，"仓教授实验室所做的工作揭示了IKZF1 和 IKZF3 的降解剂可以通过调节免疫调节网络重新激活 T 细胞来攻击癌症。这一发现也为达歌提供了新的思路，可以将这种机制引入公司的分子胶项目。”
仓教授谈到：“达歌管线中针对新型肿瘤靶点的分子胶降解剂可以通过化学修饰，选择性地保留降解 IKZF1 和 IKZF3 的能力。因此，此类药物可以通过两种不同的机制杀死癌细胞，即直接失活癌基因和诱导T细胞激活免疫反应来控制癌症。”
仓教授实验室构建了一个对来那度胺敏感的CRBN人源化小鼠模型，并证明来那度胺可以在没有CD28受体的情况下共刺激CD8+ T细胞。研究人员利用 CD28-KO 的CRBN 人源化小鼠模型和结直肠癌患者的肿瘤样本，证明来那度胺可以恢复 CD28- CD8+ T 细胞对 PD-1 抗体的反应，从而使CD28缺失导致的 PD-1 抗体治疗无效得到恢复。
仓教授的团队证明，来那度胺可以通过上调免疫系统信号分子白细胞介素2（IL2）的分泌来共同刺激T细胞。通过转录组测序，研究人员发现来那度胺还能上调 Notch 靶点。同时阻断IL2和Notch信号通路，会限制来那度胺对T细胞的共刺激作用，使来那度胺和PD-1抗体的联合治疗失效。
来那度胺作为抗骨髓瘤药物于 2005 年获批上市，它能直接杀死骨髓瘤细胞，同时增强 T 细胞抗肿瘤活性以抑制肿瘤生长。来那度胺被批准用于治疗多发性骨髓瘤 (MM)、5q 缺失型骨髓增生异常综合征 (MDS)、套细胞淋巴瘤和其他血液肿瘤。此外，来那度胺的迭代产品泊马度胺，第三代免疫调节剂，作为分子胶在治疗复发难治性MM方面也取得了巨大成功。
该研究得到国家自然科学基金委、上海市科委和上海科技大学的支持。
