行业观察 | 提前20年检出帕金森,核医学进入抢蛋糕前夕

顿雨婷2021-05-25
没有太市场化的行业即将市场化。

对大多数人来说,“核医学”陌生而又神秘,但它与大家的生活密切相关。譬如,日常体检中检查一个人是否感染了幽门螺杆菌,医生大多会使用碳14(C14)呼气试剂盒,C14是一种同位素,这就属于核医学范畴。

核医学,用一句话概括,就是通过放射性核素示踪技术在医学诊断和治疗中无创、精准、靶向性的应用。排查肿瘤,探寻转移,术前分期,术后评估,疗效监测,靶向治疗……核医学在临床诊疗过程中发挥着巨大的作用。

核医学领域主要分成诊断和治疗两块,包括了核医学设备和核药。但由于核医学设备一直以来都是“GPS”等行业巨头的游戏,依赖进口;另外“核药”的门槛也并不低,基本由国家相关核研究院的下属企业来承担研发和生产工作

根据中国同辐招股书给出的信息,目前仅核素药物市场全球规模已超过百亿美金,未来10年复合增速将超过11%。言之,超百亿元的核医学生意并没有过于市场化。

但近几年情况开始发生变化。因为国家实施的大型医用设备配置政策支持,PET-CT仪器数量猛增数倍;放射性药物MAH制度的实施,以及一批创新放射药企业的崛起;叠加行业特有的“强者愈强”的高壁垒属性,核医学行业被普遍认为“暖春”已至。

另外,“十四五”规划中核医学也已上升至国家战略层面,“一县一核医学科”被正式纳入到规划中。官方数据显示,2017年我国核医学学科科室(含单独PET/SPECT 中心)共计853个,而我国三级医院就有2340个,增长空间巨大,预计接下来10年我国核医学科将进入一个快速建设期

与此同时,就在不久前,国防科工局、医保局、卫健委、药监局等八部委联合发布《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》,对医用同位素的研制、生产、放射性药品研发、医保政策、产业布局等重要方面进行了部署。政策春风进一步推动核医学提速。

那么,行业机会具体何在?针对长期巨头垄断(包括设备和核药)的市场格局,新进入者该如何卡位?还面临哪些挑战?观察研究发现:

  • 近年来靶向治疗给核医学打开了精准治疗的窗口,政策松绑和资本注入都将推动核医学诊断影像和核药市场的快速发展;

  • 核医学进入壁垒高但毛利高,行业发展持续超预期,叠加高度的商业确定性,想分一杯羹的“入局者”为数不少,主要聚焦在PET-CT设备以及放射性药物领域;

  • 中国核医学市场发展尚处于早期,虽在PET领域已有突破,但核药和SPECT研发仍在早期,新入局者破局面临较大困难,“诊疗一体化”是发展必然。

核医学:“影像病理学”+靶向“放疗”

所谓核医学,就是一种利用标记有放射性核素的药物诊断和治疗疾病的科学,是放射性同位素、加速器产生的射线束及放射性同位素产生的核辐射在医学上的应用。

核医学历史悠久,1898年居里夫人发现镭元素,为核医学理论奠定了基础;1874年,药剂师Morten Nyegaard发现核素;1935年,诺贝尔奖获得者Von Hevesy提出同位素示踪原理和技术,推进了核素药物在医疗上的应用;上世纪50年代后期,中国开始探索相关应用。

如上所言,核医学应用场景分为诊断和治疗两类,整个业态就包括了核医学设备和核素药物,二者相辅相成。

设备方面,目前临床上运用最多的是核医学影像诊断设备,其中应用比较成熟的主要包括正电子显像设备(以PET-CT为主)和单光电子显像类(SPECT)设备。这两种设备需要与核素药物(同位素显影剂)联合使用,患者在通过设备做检查之前需要注射特定的显影剂:前者一般使用F18-FDG等正电子显影剂,后者则用Tc99m标记的多种显影剂。

药品方面,主要分为诊断性和治疗性两种。诊断性核药,主要是辅助核医学成像设备,其中最主要的是单光子药物和正电子药物,分别依托于SPECT和PET-CT的检测。治疗性核药,种类比较繁杂,多运用于肿瘤治疗、缓解骨痛等多个领域的治疗。

核药产业分类(图片来源:阿尔法工场研究院)

提到诊断,就不得不说到核医学影响的“妙用”。

通俗地来说,它是功能显像,它是把示踪剂注射到人体内让其参与代谢,通过有选择地测量摄入体内的放射性核素所发出的射线来成像,既可揭示人体的代谢和功能信息,也能通过探测细胞活性的差异,进行疾病的早期诊断;其它显像手段则是结构显像,就像拍照,如果拍出明显肿块,可能是恶性肿瘤,但也可能是炎症或良性肿瘤。

以心绞痛诊断为例,传统冠脉CT能看出冠脉血管是否存在狭窄,但不能反映功能是否丧失。核素心肌灌注显像需要注射核素示踪剂,血管如果通畅,它会很顺畅地进出;若不通畅,则某部分心肌组织中就缺少这种放射性同位素,反映心肌血流的供应情况。

再看肿瘤,一般其病理检查的金标准是穿刺+免疫组化。但从技术原理本身考虑,免疫组化反应的是单个点静态的信息,这种方式不能体现肿瘤的异质性,存在一定的局限性;而结合全身PET/CT进行放射显影可以获得全身所有肿瘤原发灶和转移灶中特定抗原的表达量,相当于全身免疫组化,医生可获得更实时全面的动态信息,用于指导用药和用药后的随访。

对此,广州中山大学附属第一医院核医学主任张祥松教授向36氪举了一个例子:“肿瘤在体内分布是不均匀的,而且肿瘤是可以扩散的——原发位置跟转移的部位可能不一样,不同的时间点肿瘤也是在变化的,包括治疗前、治疗后;但做病理检查不能反复取材,也不太可能每个部位都去取材,如果是这种液态检测,血液里面当然也可以查细胞,但不能了解它的源头在哪儿,全身的分布是怎么样的。核医学影像的优势就是把标记好的这种标记物打到体内之后通过全身断层扫描,就可以看到全身的部位,即使是肿瘤内部不均匀的地方,即肿瘤的异质性都可以体现出来。”

此外,核医学在神经系统和心血管系统也有着无法替代的意义,甚至于提前20年发现帕金森,并在部分疾病领域替代病理检查。

以神经退行性病变——阿尔兹海默病或帕金森病为例,出现临床症状后,一方面存在不小的鉴别诊断困难,另一方面治疗相对偏晚。而核医学的成像方式可以在类似疾病出现临床症状前几年、甚至前十几年进行确诊,从而可以更早地临床干预。

据他介绍,帕金森病发病机制就是中枢神经系统黑质-纹状体多巴胺神经通路受损,核医学就有检测多巴胺神经功能的探针,可以在帕金森病患者出现运动症状之前10~20年,通过核医学显像检测患者的多巴胺神经功能是否受损,从而进行诊断。”

张祥松教授认为,核医学的发展的趋势可能会朝向“影像病理学”发展,“在某些疾病的确诊方面甚至比常规病理更有优势,未来可能影像部分替代病理检查的作用”。

以乔布斯罹患的神经内分泌肿瘤为例,一般会根据Ki67增殖指数进行病理分级(G1、G2、G3),应用影像检查进行临床分期。若从核医学角度,临床常规的“双核素扫描”会做两个显像:糖代谢和生长抑素受体表达,根据双核素扫描结果能更准确进行神经内分泌肿瘤分级和临床分期。

在治疗领域,核素药物也有诸多的突破,已常用于甲亢、类风湿性关节炎、肿瘤骨转移引发的骨痛等治疗领域。以肿瘤为例,它的主要趋势是靶向治疗、精准治疗,向癌细胞“精确制导”,避免“伤及无辜”,在杀死肿瘤的同时减少副作用的产生。

近年来,镥-177、钇-90等多种放射性同位素已被应用于肠道内分泌肿瘤、原发性肝癌等临床治疗;另外,基于核素的新药研发和临床治疗也正被广泛的应用。

治疗用核药物

“三高”产业,有哪些新兴力量?

综上,核医药具有重要的临床价值。但核医药属于典型的高技术壁垒行业,具有临床利润高、壁垒高、增速高的“三高”特征。

核医药产业链(图片来源:光大证券)

那么,高壁垒生态是由哪些因素构成?可以结合产业链具体来看。

首先,放射性同位素在生产、运输等环节,对于环境影响评价要求非常高,企业需要严格按照《放射性同位素与射线装置放射防护条例》在有关部门进行许可登记,做好防射防护管理,并接受相关部门的放射防护监督,需要获得的资质包括《放射性药品生产许可证》,《放射性药品经营许可证》,《辐射安全许可证》等。

另外,同位素原料来源特殊,主要有两个途径——由反应堆制备或加速器生产,一般企业难以获得。此外,短半衰期同位素的供应也是个难点。很多同位素的半衰期很短,如F18-FDG只有不到2个小时的半衰期,这就要求当天生产当天使用。

平安证券首席分析师叶寅便指出,“诊断类核素药物的短半衰期决定了生产前置属性,企业如果只有一个基地显然不能满足全国供应,所以诊断类核素药物临床使用需要有完善的‘核药房’网点。”

注:“核药房”并不是药房,而是生产车间。单个“核药房”建设投资大,约5000万元;周期长,约5年左右;审批环节多,这也进一步阻碍了“新玩家”进入。

正因为如此,长期以来,中国核药市场的集中度非常高,已形成两强局面,以中国同辐和东诚药业为主,二者占据中国核素药市场超60%份额。

此外,核医学成像设备的配置和使用也受到限制。2005年以来,国家对大型医用设备按规划实行配置管理,大型医用设备配置管理目录分为甲、乙两类。此前,核医学设备所属的甲类大型医用设备由国家卫健委负责配置管理并核发配置许可证,医院即便要采购核医学设备也受严格管控。

现如今,核药的门槛固然依旧存在,但政策的松动、资本的加码以及人才队伍壮大等因素都开始给行业增添活力。有数据显示,预计2030年全球核医学市场规模将达到240亿美元,未来复合增长率超过16%,届时核医学治疗市场将占比约65%,核医学诊断市场占比约35%。

与此同时,核医学行业高壁垒特性带来的结果是竞争格局优良、成长性好、利润率高,是个相当确定的“好生意”有大量独家品种,竞争性品种基本不超过3家;成长性好,收入增速快于化学制剂和医药行业整体增速;利润率高,如2019年云克药业的净利率是45%左右,远高于A股化学制剂和医药行业6%的净利率。 

核医学行业发展也在持续超预期,叠加高度的商业确定性,想分一杯羹的“入局者”为数不少。

目前,在核医学设备领域,国内PET-CT设备厂家已有东软医疗、联影医疗明峰医疗赛诺联合锐视康等几家,它们也都是资本市场备受关注的标的。典型如东软医疗,其NeuWise PET/CT新产品已全面导入市场,联影的自主研发PET设备已跻身国际一线水平,国产品牌逐步在高端分子影像领域占领一席之地。

布局PET-CT等核医学设备的中国企业

至于核药领域,在原子高科、中核高通、南京安迪科、成都云克、上海欣科、上海科兴、宁波君安等传统放射性药物研发生产企业外,天津赛德、江苏华益、东诚药业等也开始进军放射性药物领域,促进了中国放射性药物的发展。

更有一些新生力量,譬如纽瑞特医疗药明博锐先通医药智核生物等加入,并成为受资本新近追捧的“香饽饽”;另外36氪也多方打听到,全球核药第一人科学家也即将回国创业,引发行业人士关注。

二级市场的东诚药业(002675.SZ)市值如今也已突破150亿,市场给予了93 倍PE估值倍数。

专注布局核药的中国企业

不仅如此,从2018年以来,核医学也成为了国际市场并购热点。一年内,诺华就在两家放射性配体治疗公司身上花费60亿美元,也足以看出国际资本市场对核医学的“虎视眈眈”。

2018年1月,诺华以39亿美元收购法国AAA公司,获得了镥177,该药物是首个获批的多肽受体放射性核素疗法,用于罕见的神经内分泌瘤治疗;同年10月,诺华又以21亿美元收购生物制药公司Endocyt e,主要为获得后者一种用于治疗转移性去势前列腺癌的候选药物。

进入抢蛋糕前夕

毋庸置疑,核医学是一个需求旺盛、机会众多的朝阳产业。资本对核医学的追捧无疑又进一步助长了行业的信心。

出乎意料的是,业内众多从业者却一致认为,当前还不到追逐、抢夺“大蛋糕”的时机。曾经多次研究并接触过先通医药但最终未能注资的投资人告诉36氪,“核医学可能不会发展成主流领域,且一般患者对核医学接受程度不高,除了费用高之外,还担心有辐射对人身体有损害。”

但专家指出,其实,放射性核素半衰期很短,对人体的损伤比较小;至于价格问题,随着国产设备不断投入使用,加之部分核素药物也在加入医保目录,昂贵的检查价格也能进一步压缩。

不过,核动力院一所副所长张劲松也指出,现阶段产业内的各参与者之间还不到谈竞争的时候。“当前,我国在医用同位素领域还处于跟跑阶段,产业链上下游应该联合起来,才能实现从跟跑向并跑甚至领跑的跨越。”

技术整体进展缓慢也是行业发展滞后的一个原因。典型如Lu 177,目前它是一款被开发针对转移性去势抵抗性前列腺显像和治疗的核素药,它是核素药领域继1940年以碘-131 复兴以来首次新的技术性突破。

张祥松教授告诉36氪,目前进展最快的就是肽受体介导放射性核素治疗(PRRT),最明显的主要有两个:

  • 其一是针对前列腺癌分子标记物前列腺膜抗原(PSMA),就是Lu177标记PSMA治疗晚期前列腺癌;

  • 另外,则是针对神经内分泌肿瘤的分子标记物生长抑素受体,应用Lu177标记生长抑素靶向治疗神经内分泌肿瘤,目前显示临床效果也非常好。

另外,在某些领域核医学“入局者”已经形成了很高的行业壁垒,对于新入局者而言,想要打破这一局面并非易事。

如前文所言,企业取得放射药物生产许可证和放射药物经营许可证需要花费的时间,全国布局“核药房”网点需要投入很高的时间成本和资金成本等,这些都是目前新进入者面临的挑战。

譬如,从市场份额来看,2018年,我国核药市场规模较大的几个品类为云克、C13/C14、FDG等。以国内F18-FDG为例,目前国内仅原子高科、东诚安迪科和江苏华益3家公司取得了生产批件。

对此,GE医疗核医学事业部总经理高伟表示,对于核医学的发展,诊疗一体化是未来发展趋势。

中金启德基金投资团队此前也向36氪表示:2018年以来长半衰期放射性药物在肿瘤治疗领域取得里程碑式突破,使得核医药学再次成为制药巨头与创新药企聚焦的热点。“基于放射性药物及相关技术的‘诊疗一体化’,已成为贯穿精准医疗体系中的重要组成环节,将开启中国放药市场的裂变式喷薄。”

所谓诊疗一体化,就是先检测、后治疗,利用伴随诊断指导靶向治疗,精准检测结果可以为患者带来更为精准的个体化医疗选择,提升疾病诊疗效果。诊断和治疗都是用靶向药物绑定不同的同位素,先用放射性弱的同位素绑定到靶向药物上做诊断,通过PET-CT诊断图像明确部位,伴随诊断完成后再换上治疗性同位素。

具体来说,传统药企应该着重研发靶向性更强、副作用更小的靶向药,再与核医学企业合作,进军诊断治疗一体领域;核药企则应不断完善核素药物生产体系,生产出更多、更好、适合用于诊疗一体化的同位素;对于新进入者而言,可以从创新药物切入,或者选择半衰期相对较长的药物,这就不需要建设全国布局的“核药房”网点。

举例来看,智核生物开发“核药物”的策略主要是借助其纳米抗体平台螯合放射性同位素,利用纳米抗体分子量小、检测快速的特点,率先从诊断产品入手,未来再向诊疗一体化的方向发展,抢占这个较为空白的领域。

再看先通医药,其产品管线采取“自主开发+外部合作”的策略,仿创结合,可以达到风险收益平衡;再通过战略融资进一步打通国内乃至全球放射性药物产业链上下游资源,实现更快发展。

核动力院一所副所长张劲松透露,“目前,我们正在谋划‘十四五’期间的技术,目标是瞄准前沿方向,比如国外最新报道的具有诊疗一体化作用的钬-166、钪-47,后续我们都会及时跟进。只要市场、医学研究等有需要,反应堆能够生产,我们都会去做。”

有科学家曾言,人类对生命科学的认知整体还处于启蒙阶段。

对于核医学而言,说人类正“踯躅于核医学圣殿的大门外不得其门而入”也不为过,人们只是从圣殿窗口里偶尔露出的亮光推测圣殿里的情景,未来还有太多核医学科学的特殊密码等待解锁。但如今,我们已然看到了希望。

参考文献

  1. 《靶向疗法下的核医学》,百榕资本

  2. 高壁垒铸就双寡头, 点亮核药星辰大海——核药行业深度报告》,光大证券;

  3. 市场规模超百亿美元!核医学检查必不可少的放射性药物》,思宇医疗器械;

  4. 勒紧裤腰带,也要搞“核药”武器》,阿尔法工场研究院;

  5. 《2020年中国核医学行业概览》,头豹研究院;

  6. 《中国放射性药物的现状及发展趋势》,中国食品药品监管杂志;

  7. 核药从源头破题》,中国核工业杂志。

  8. 《全面落实MAH制度,还有哪些挑战?》,研发客

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