当AI第一次读完整本基因之书，十亿参数单细胞大模型能干什么？
【导读】十亿参数单细胞基础模型scLong不再只看少数高表达基因，而是把一个细胞里接近 2.8 万个基因 都纳入建模，并结合 Gene Ontology（GO） 的生物学知识，去理解更完整的基因上下文。
在单细胞转录组学领域，研究者希望从每个细胞的基因表达中读出细胞状态、调控关系，甚至预测当某个基因被敲除、某种药物被加入后，细胞会发生什么变化。
过去几年，foundation model（基础模型）开始进入这一领域，显示出强大的迁移能力；但长期以来，现有方法往往为了节省计算，只关注少量高表达基因，忽略了大量低表达甚至零表达基因，同时也缺少对外部基因功能知识的系统整合。这不仅会丢失重要调控信号，也容易让模型对复杂生物过程「只见树木，不见森林」。
近日，MBZUAI、加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）等机构联合团队在 Nature Communications 发表研究成果scLong。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69102-y
这是一种拥有10亿参数的单细胞基础模型，基于约4800万个细胞进行预训练，能够在整个人类转录组范围内对约27874个基因建模，并将GO（Gene Ontology） 提供的结构化生物学知识融入模型中。
论文报告显示，scLong在遗传扰动预测、化学扰动预测、癌症药物反应预测、基因调控网络推断等多项任务上，均优于现有单细胞基础模型和多种任务专用模型。
研究背景
为什么单细胞领域需要一个「更长」的模型？
因为一个细胞并不是只由少数几个「明星基因」决定的。很多现有模型只在约 1500 到 2000 个高表达基因上做 self-attention，这样确实更省算力，但代价是：大量低表达基因被排除在外。
而这些低表达基因虽然「声音不大」，却常常扮演调控开关、信号微调器，甚至在稀有细胞类型、应激反应、疾病进展中发挥关键作用。
换句话说，过去很多模型更像是在读「摘要」，而不是在读「全文」。
另一个问题是，单靠表达矩阵本身，模型未必能真正理解「这个基因是干什么的」。
而Gene Ontology恰恰提供了基因在生物过程（Biological Process）、分子功能（Molecular Function）、细胞组分（Cellular Component）上的结构化知识。过去很多模型主要从数据里「自己悟」，但没有显式利用这些成熟的生物学先验，因此在理解功能关联、调控关系和跨条件泛化时仍然受限。
于是，scLong想做的事情很直接：不仅把基因看全，还要把基因「看懂」。
把一个细胞，读成一整句话
如果用自然语言来打比方，scLong的核心思想很有画面感：把一个细胞的整条基因表达谱，当成一句非常长、非常复杂的话来读。
在这个「句子」里，每个「词」不是普通单词，而是一个 「基因 ID + 表达值」 的组合。模型先用一个表达编码器，把数值型表达量映射成向量；再用一个基因编码器，为每个基因生成带有生物学含义的表示；两者相加后，就得到这个「词」的初始表示。
随后，模型通过上下文编码器，让这些基因彼此「看见对方」，从而学习基因之间在当前细胞中的上下文关系。
这里最有意思的一点是：scLong并没有粗暴地把低表达基因扔掉。 它采用了一个双编码器设计：对高表达基因使用更大的Performer编码器，对低表达基因使用更小的Performer编码器，最后再通过一个full-length Performer把全体基因整合起来。这样既尽量保住了全基因组范围的上下文信息，又在计算量和建模能力之间做了平衡。
更进一步，scLong还把GO知识图谱 接进来了。研究团队先根据基因共享的GO注释来构建基因图：
如果两个基因在生物过程、分子功能或细胞定位上足够相似，它们就会被连接起来；
然后再用图卷积网络（GCN）来学习基因表示。
这样一来，模型不仅知道「这个基因在这个细胞里表达了多少」，还知道「这个基因通常和哪些功能、哪些基因有关系」。这相当于给每个「词」都加了一层背景知识。
预训练方面，scLong使用的是一种类似BERT的思路：随机遮掉一部分表达值，让模型去重建它们。
研究团队用来自1618个单细胞数据集、覆盖50多种组织 的约4800万个人类细胞 进行预训练，覆盖27874个基因，其中既包括蛋白编码基因，也包括非编码基因。对单细胞领域来说，这相当于让模型先在海量真实细胞中「通读语料」，再去做各种下游任务。
还有一个非常值得注意的设计：scLong甚至把零表达也当作信息来建模。 因为零不一定意味着「没意义」，它可能代表「表达太低没测到」，也可能代表「这个基因在该细胞里确实被关闭了」。
前者可能对应弱但真实的生物信号，后者则可能恰恰揭示了某种细胞身份或调控状态。对于单细胞数据来说，这种「把缺席也当作信息」的思路非常重要。
从基因扰动到药物反应
遗传扰动预测：没见过的扰动，也更会猜
在遗传扰动任务中，模型需要根据细胞扰动前的表达和扰动条件，预测扰动后的表达变化。
论文使用Norman数据集进行评测，并特别关注模型对未见过扰动组合的泛化能力。结果显示，scLong在大多数场景下都优于 Geneformer、scGPT、scFoundation、UCE，以及任务专用模型GEARS、ALM和简单基线No-Change。尤其是在更困难的Seen 0/1和Seen 0/2场景中，scLong的优势更明显：例如在Seen 0/1 场景下，scLong的Pearson相关系数达到0.625，高于GEARS的0.561；在Seen 0/2场景下，scLong的MSE为0.170，也优于多数基线。
不仅如此，scLong对双基因扰动中的协同（synergy）和抑制（suppressor）两类遗传互作的识别也优于GEARS。
这意味着它不仅能预测「会变多少」，还更接近理解「这些基因之间是怎样一起起作用的」。
化学扰动预测：新药上来，先让模型「测一测」
在化学扰动任务中，模型输入药物分子图、剂量和细胞系信息，输出扰动后的基因表达。论文在L1000子集上评估了scLong，结果显示：无论是RMSE、Spearman/Pearson 相关，还是Top-100精度指标，scLong都显著优于Geneformer、scGPT、scFoundation、UCE和任务专用模型DeepCE。
换句话说，面对一个新化合物，scLong更擅长预判它会把细胞「推向什么状态」。
癌症药物反应预测：更懂癌细胞，也更懂联合用药
在癌症药物反应预测任务中，模型需要根据药物结构和癌细胞表达谱，预测药物疗效。论文在DeepCDR数据集上报告，scLong的Pearson相关系数达到0.878，高于Geneformer 的0.852、scFoundation的0.867、DeepCDR的0.837以及线性模型的0.746
更有意思的是，研究团队还把问题升级到药物组合预测：同一个癌细胞系面对两种药物联用，会不会有更好的反应？
在分布外测试集上，scLong的AUROC达到0.652，同样超过了多种基础模型和任务模型。这说明它不仅能看单药，还能在更复杂的联合治疗场景中提供线索。
基因调控网络与批次整合：不仅会预测，还会「组织知识」
在基因调控网络（GRN）推断任务中，scLong从基因表示之间的相似性出发，去重建谁调控谁。
结果显示，其AUPR达到1.35，显著优于Geneformer、scGPT、scFoundation、UCE、DeepSEM、GENIE3以及直接使用GO图的基线。
也就是说，scLong学到的并不是「死记硬背」的GO网络，而是结合具体细胞数据后更贴近真实生物系统的关系图。
在零样本批次整合任务中，scLong在pancreas数据集上取得0.96的batch ASW，超过Raw、HVG、scVI以及其他foundation model
值得注意的是，scLong既没有在这个数据集上预训练，也没有微调，却仍然超过了专门在该数据集上训练的scVI，显示出很强的迁移性。
最后，消融实验也给出了很强的支撑：去掉低表达基因建模、或者去掉 GO 图后，性能都会下降。这说明scLong的提升不是偶然，而正是来自「看全基因」和「引入生物知识」这两件事本身。
核心亮点总结
从「看少数基因」走向「看全基因组」：它把约 2.8 万个基因都纳入上下文建模，而不是只盯着高表达基因。
把生物知识真正嵌进模型：GO 不再只是注释表，而是参与到基因表示学习的核心结构中。
大规模预训练带来强迁移能力：基于 4800 万细胞的预训练，让模型在多个下游任务上都能稳健发挥。
不只是「更大」，而是「更懂生物」：论文最重要的启发不是参数量本身，而是证明了低表达/零表达基因和结构化先验知识，对单细胞 foundation model 来说都非常关键。
实际应用前景
从应用角度看，scLong 展示出的潜力相当清晰。
首先，在基因扰动与功能研究中，它可以帮助研究者更快预测敲除、过表达、组合扰动可能带来的转录组变化，从而减少大量湿实验试错成本。
其次，在药物发现和精准医学中，它能够预测化学扰动和癌症药物反应，为候选药物筛选、联合用药设计和个体化治疗提供计算支持。
再次，在系统生物学层面，它还能辅助重建基因调控网络、理解细胞状态转换，并在多批次数据整合中提供更稳定的细胞表示。论文作者也指出，这样的模型有望进一步推动精准医疗、药物研发和细胞生物学研究。
更长远地看，scLong代表了一种很值得关注的方向：单细胞基础模型不应只是把Transformer搬到生物数据上，而应该同时拥抱「全局上下文」和「领域知识」。
当模型既能「读完整本基因之书」，又能理解每个基因在生物学中的位置，它才更有可能真正成为生命科学里的通用智能工具。
参考资料：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69102-y
本文来自微信公众号“新智元”，编辑：LRST，36氪经授权发布。
