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阿尔茨海默症:药物研发频频受阻,护理费升至万亿,预测将成为解决良方吗?

动脉网 · 2018-08-25
“我们变得可笑、无能而又滑稽。但这并不是我们真实的样子,这是我们的疾病使然。”

编者按,本文转自动脉网(微信号:vcbeat),作者:赵泓维,36氪经授权转载。

“我们变得可笑、无能而又滑稽。但这并不是我们真实的样子,这是我们的疾病使然。”在《依然爱丽丝》中,阿尔茨海默症早发型患者爱丽丝谈到。

阿尔茨海默症(简称AD)存在于我们身边,多见于65岁后的老人。同许多慢性疾病一样,它看似没有癌症来的凶猛,但对患者及家人造成的伤害难以估量。当我们目睹身边的亲人逆行于生命之路上,几十年的智慧逐渐消散,慢慢剩下一具苍老的躯壳,这可能比行至于肉体的痛苦更为可怕。

截止2015年,全球AD患者总数已达到4680万人,我国患者人数也已超过600万人,据同年报告称,AD每隔7年就会出现一种新症状。

据AD被首次发现已经100余年,人类并没有找到击败AD的良方,甚至没有彻底弄明白其病理。这并不意味着人类碌碌无为,实际上,多少代科学家都为着这一世纪难题前仆后继。

2000年至2010年间各病情死亡率变化百分比

三个人,一个世纪,阿尔茨海默走向我们

1864年6月,德国人阿尔茨海默出生于巴伐利亚州,优渥的家庭给了他良好的发展环境。为了让年轻的阿尔茨海默有机会参加皇家人文学院的学习,阿尔茨海默一家从巴伐利亚州搬到了柏林,而他本人也顺利进入维尔茨堡学习医学。

1901年,阿尔茨海默失去了她的妻子塞西莉,但失去妻子的痛苦给了他研究的动力,这一年,他在自家精神病院观察到了一名51岁的女性患者奥古斯都(Auguste Deter),她的奇怪症状如短期失忆让所有人都费解不已,阿尔茨海默对她着了迷。

有一段流传至今的采访记录反应了奥古斯都,也是众多老年痴呆患者的绝望。

“写一个5。”

“一个女人。”奥古斯都写到。

“写一个8。”

“奥古斯都。”她写了她的名字。

在写作的过程中,她反正反复的叨念着“I have lost myself,so to say…”

阿尔茨海默症不是一个瞬时的失忆的过程。她知道自己逐渐在失去自我,却无可奈何。

奥古斯都

1906 年,奥古斯都走到了生命的尽头,并贡献了她的大脑用于科学研究。阿尔茨海默将她的病例和大脑带到了慕尼黑继续研究,发现她的大脑皮层淤积了一种特殊物质,且大脑皮层许多组织已经坏死。

阿尔茨海默运用Bielschowsky的染色技术发现了她的大脑中存在两种异常情况:淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结,这两种物质成为后来人们判断老年痴呆的标志。

但这一结果在当时并没有引起医学界的重视。直到 1910 年,他的上司兼研究伙伴Emil Kraepelinz在《Handbook of Psychiatry》一书中,才将这种怪病正式命名的阿尔茨海默症。

随后的近70年间,医学界AD研究不断,但囿于科技的发展局限,并没有太多突出的成果,至到20世纪70年代AD逐渐走进人们的生活。

1974年,美国国会在NIH(National Institute of Health)下成立国家老龄化研究所(NIA)。同年,脑精神学家Davies和Maloney提出胆碱能缺陷学说,该学说至今仍是药物抑制AD恶化的主要原理。

这里有一个人同样因为妻子的原因投身于AD的研究事业,他叫杰罗姆·斯通(Jerome H. Stone)。这位著名商人的妻子于1970年首次被诊断患有AD,纵然家财万贯面对这样的绝症也无能为力。

斯通惊讶于全球关于AD的资料如此之少,从那时起,他开始频繁的与众多神经学家交流,并尝试将相关的学者组织起来。1980年,阿尔茨海默症协会成立,斯通出任第一任协会主席。至今这一协会仍在精神疾病领域有着重大的影响力。

从一组数据了解今天的阿尔兹海默症

据1998年数据统计,AD是美国第三昂贵的疾病,仅次于癌症及心血管疾病。平均每个AD患者日常花费是正常人的3倍。

AD药物市场在2011年为58亿美元,这一数字预计将在2020年达到145亿美元。2014年,AD患者的长期护理费用总计为2140亿美元,在2050年预计达到12000亿。

国际老年痴呆协会发布的数据显示:2013年,全球老年痴呆人数为4400万,其中50%-75%为AD患者。2015年,全球新增990万名痴呆患者,平均每3秒新增1人。在全球范围内,2015年护理老年痴呆产生的总费用预计为8180亿美元,与2010年相比,增加了2140亿美元。

那么,到底是哪些因素与AD有重要关联呢?

年龄是影响AD的一个重要因素,一项研究表明,65岁以下的AD患者占总患者人数的4%,65-74岁这一年龄段有6%的患者,44%的患者年龄位于75-84岁之间,85岁以上患者人数占比46%。同时,女性患病概率约是男性的2倍。

其次,基因是另一重要影响因素。现已知存在三个基因与早发性AD有关,分别是位于21号染色体上的APP(淀粉样前体蛋白);14号染色体上的PSEN1(早老素1)和1号染色体上的PSEN2(早老素2)晚发性AD症则与CR1、PICALM、TREM2、第11条染色体上的几个SORL1基因有关。

为了解决这些问题,国内外企业投入了AD相关的治疗,动脉网整理了新近获得融资的一些企业,我们可以从中看到一些趋势。

部分AD企业融资及业务状况(不包含大型药企)

预知是如今对付AD最好的方式

如果临床治疗可以推迟所用患者晚发病一年,那么将会减少900万患者。发达国家中每位阿尔兹海默症患者平均每年耗用33000美元。早期的诊断和诊断介入,可使患者显著延后入住看护机构,平均每年可净节省10000美元的费用。如果可以推迟5年,则可在30年内解决5万亿美元。

过去的AD检测采用腰椎穿刺提取脑脊液的方式,对Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白进行检测。这种发式需要事先注射麻药,而腰穿后会引起神经剧痛,患者往往难以接受。

如今,运用人工智能对AD进行早筛、诊断日益成熟,不少企业已将相应的产品在医院落地。这一技术不仅免去了患者有创检测之苦,还能在短时间内生成量化结果。

来自英国的Avalon AI公司通过脑部MRI图像预测在未来患AD的几率。他们利用深度学习技术开发计算机医学影像诊断工具,目前对老年痴呆的有效预测准确率已经达到了75%。

 国内的AI公司雅森科技结合临床病历、神经心理学量表、脑电图及多种影像数据对患者的脑部情况进行分析,利用多模态及深度学习技术,并基于中国人群组标准脑模板及连续五年随访的AD专病数据库,训练出诊断和预测模型,可以对患者进行痴呆症疾病分类及五年内病程预测,并生成结构化报告。

雅森科技的AD诊断预测系统的亮点在于辅助临床医生做诊断,且数据可循证及追溯;对患者进行疾病的精确分型,包括正常老年退化、健忘型轻度认知障碍(aMCI)、执行功能失常轻度认知障碍(dMCI)、阿尔滋海默病(AD)等类型,使治疗手段更加有效;对未呈现严重症状的患者,提早预警、尽早采取有效干预。

精确的分型对新药研发及试验也具有重要意义,有助于找出不同标志物在不同类型患者间的表征差异程度。

雅森科技多模态数据分析

阶段的认知在应对痴呆类疾病是非常有效的。国内很多患者在进行检查时已经进入执行功能失常轻度认知障碍(dMCI)或AD阶段,所以早筛是非常有必要的,对于痴呆型疾病而言,现阶段只有及早发现并给予相应的干涉,才能推迟AD的到来。

国内的另一家企业妞诺科技也在预测AD上有所进展,妞诺人工智能脑电分析系统可解决脑电读图问题,让脑电检查成为其他检测项目(如影像) 的前置初筛项目,还可以与血液检测和影像等项目联合进行对比验证研究。

妞诺科技目前主要针对癫痫、AD优化相关算法。在动脉网7月的采访中,其创始人戴珅懿表示,未来公司还会拓展至各类脑电疾病。

“脑电设备可应用于多个科室,目前,我们以癫痫为切入点。因为癫痫的脑电需求是最为刚性的,它以脑电诊断为金标准,目前还没有其他更有效的诊断方式。当然,我们并不会局限于癫痫,而是以此为突破口建立病理数据库。一旦数据库建立后,任何需要脑电检测的病科,包括AD,我们都可以进入。”

成立于2017年的铱硙医疗科技有限公司同样将目光瞄准了AD这一大市场,旗下的脑医生智能诊断云平台系统,利用AI技术进行AD的早期筛查和诊断,目前已经在多家三甲医院进行临床试用,准确率达到85%。

脑医生系统通过收集海量中国人群的大脑MRI数据,自行搭建中国人群大脑影像学数据库,从而来精确检测并评价每个受试者脑形态学数据。通过与中国多家顶级医院合作,已获得数万例高质量的标准医学影像数据。

我们能治愈AD吗?

最开始引入AD的疗法不是药物治疗,而是一种被称为怀旧疗法的方法,通过心理暗示的方式对患者进行治疗。

Hsieh等学者曾在台湾护理院的61例轻中度老年痴呆患者中进行了12周的随机对照实验,由精神科护理人员制订结构化的干预方案,对干预组患者实施了每周1次,每次40~50分钟生命回顾形式的团体怀旧疗法,鼓励参与者用老照片、唱片及其他有意义的材料来讲述自己的故事等。


结果显示,干预后应用老年抑郁量表、淡漠症状评定量表进行测量,其结果显示干预组的抑郁情绪、行为淡漠和认知淡漠症状均显著改善,神经精神量表的抑郁得分也显著减少,因而认为团体怀旧疗法能有效治疗轻中度老年痴呆患者的淡漠和抑郁情绪。

近日,美国公司Smart Brain Aging推出了一个类似于怀旧疗法的虚拟线上产品,它的Brain U Online平台可在线为用户提供超过20,000个各种认知技能相关的练习,内容以处理速度、记忆力和注意力为核心。

其中有数百种类似的练习可通过应用程序进行重新设计以用于移动互联网。同时,程序内还包括一个虚拟教室,让用户可以参与社交活动并与其他人进行对话。

通过企业提供的数据,该产品可将阿兹海默症的消极认知影响减少45%,并将其进展延迟2.5年。

怀旧疗法虽然能很好的对轻中度AD进行干预,但对于已经表现出严重AD症状的患者,终究显得乏力。

1978年,NIA与Warner-Lambert Pharmaceutical Company(现在的辉瑞)合作开始了有记录以来首次旨在治疗AD症状的药物的临床试验。直至1993年,FDA才正式批准了第一个用于AD治疗的药物他克林(Tacrine)。

AD的一个重要原因是乙酰胆碱不足,导致患者记忆衰退、定向力丧失、行为和个性改变,而他克林可以抑制胆碱脂酶,促进脑内乙酰胆碱释放,提高其含量。这种药物的缺点是半衰期极短,需要每日服药,而该药物对肝脏有较大的损坏。

在接下来的十年中,作为改善胆碱神经传递药物的代表,安理申、艾斯能、加兰他敏也陆续通过FDA。而研究人员也尝试通过其他渠道开发了诸多药物,包括改善脑血液循环和脑细胞代谢;利用钙拮抗剂减少因钙离子内流造成的神经细胞损伤或死亡;利用激素类药物缓解患者症状等。

2015年,昆士兰大学尤尔根·格茨教授的团队发现了一个有望用于治疗AD的新方法。他和同事的研究表明,通过对AD小鼠反复进行扫描用的超声波处理,可以有效打开小书的“血脑屏障”而不产生缺血性损伤和神经元退化,使药物进入小鼠大脑,进而使Aβ蛋白得到有效清除,记忆功能也随之得到修复。

在近来几年,诸多大型制药公司均针对AD的治愈推出了相应的新药研发项目,但由于AD进展缓慢,研究费用高昂,一些公司不得不宣布放弃相应研究。

其中,实验失败的一个教训是患者在进入试验前没有进行脑部扫描,在没有分辨痴呆症的不同类型,甚至是没有确诊的情况下,很多患者不会对药物产生反应。

2018年1月,辉瑞宣布关闭其AD和帕金森症药物研发,罗氏的新药也在临床阶段惨遭失败,其他公司也相差无几。所以,至今为止,我们仍不能谈“治愈”,只能寄希望于及早的发现以延缓发病进程。

最新研究进展

2018年6月24日,发表在《细胞》出版社旗下《Neuron》期刊上的一项研究,用大数据的方法,向我们揭示了一个不可思议的潜在致病原因——病毒感染。β淀粉样蛋白这个过去几十年的主攻方向,可能与治疗AD没有多大关系。

在这项研究里,科学家们首先对944个大脑样本进行了分析,其中622个样本来自AD患者,322个样本来自健康捐献者。他们做了两个测试,第一个是分析DNA,了解两者的遗传信息有何不同;第二个是分析RNA,了解两者的基因表达水平是否一致。

结果表明患者与健康人的基因表达模式有着明显的不同,在患者大脑样本中,他们发现两类人类疱疹病毒水平明显上升,且与AD的症状呈正相关。

科学家们发现,它们在脑细胞里,能影响BACE1、PSEN1、APBB2等“经典”的AD基因的表达。也就是说,我们看到的许多症状,有可能仅仅是病毒感染带来的后果。

基于以上的结果,研究人员并不能断言AD由病毒感染所致,研究结果还需继续论证。

写在未来

即使可能要花费10亿美元进行三期临床试验,即使距离上一个AD药物上市已经15年、我们可能还要等下一个15年,依然有众多巨头公司在这个领域继续前行。

随着人们对AD以及对疾病预防认识的提高,越来越多的人相信,AD患者不能在已经确诊后才开始治疗,在现阶段,早期的预测预防才是提高生命质量的良方。一些制药公司已经开始在易患AD但尚未出现症状的人群中进行药物测试。所以,我们可以期待,建立“过去的自己”与“未来的自己”的连结,掌握在人类自己的手上。

附:AD相关时间线

1906年11月3日,第一例AD被Alois Alzheimer确认。

1910年,精神病学家EmIll Kraepelin在1910年的一本医学著作中创造了“Alzheimer”这一名字。

1932年,Schottky首次报告常染色体显性遗传性AD症病例。

1940年,Van Bogaert ,1946年Essen-Moller相继报告家族性AD病理。

1963年,电子显微镜观察发现双螺旋细丝样物质组成神经原纤维缠结。

1974年,美国国会成立国家老龄化研究所(NIA),作为NIH研究院的一部分。

1976年,Dr. Robert Katzman宣称AD是最常见的痴呆症形式,也是一项重大的公共卫生挑战。这引发人们对AD的关注,并通过NIH启动了许多与大脑相关的项目。

1978年,NIA与Warner-Lambert Pharmaceutical Company(现在的辉瑞)合作开始了一项旨在治疗AD症状的药物的首次临床实验。

1979 年,Jerome Stone以及其他AD家族的成员这一年会见了NIA。

1980年,Alzheimer协会成立。起于1979年的会见。Stone担任第一届主席。

1984年,贝塔-淀粉蛋白被发现,为AD的主要物质。

1986年,tau蛋白质被发现,确认为AD的主要物质。

1986年,怀旧疗法由Norris引入老年痴呆的照护中。

1990年,St George-Hyslop发现AD的遗传异质性。

1991年,Goate等在家族遗传病病例中发现APP基因错义变异。

1993年,FDA正式批准了首个胆碱酯酶抑制剂Tacrine(他克林)。在接下来的十年又批准了四种AD药物。

1994年,11月5日,美国前总统罗纳德里根被诊断为阿尔兹海默症。

1995年,Games等建立APP转基因小鼠模型。

1999年,Vassar等定位克隆β分泌酶。Schenk等主导的主动免疫治疗在动物视线中获得成功。Petersen等提出“轻度认知损害概念”。

2003年,遗传学研究开始,阿尔茨海默协会和NIAk开始接受人们进入National Alzheimer’s Disease Genetic Study参与研究,联邦资助该研究。

2017年,AI技术用于检测AD,雅森科技、脑医生等企业研发相关产品。

2018年1月,澳洲和日本科学家研发一种血液测试,能侦测出血液中与阿兹海默有关的蛋白。

2018年6月23日,新发现,病毒感染可能导致AD。

参考文献:

1. Tapan Kumar Kham.Biomarkers in Alzheimer’s Disease. 

2. 樊惠颖.怀旧疗法在老年痴呆患者中的应用进展.

3. 果壳网.超声疗法:向阿尔茨海默病发出挑战之声.

4. 陈生弟.阿尔茨海默病的昨天、今天和明天.

5. http://www.sohu.com/a/237476616_749000

6. https://www.europsy-journal.com/article/0924-9338(96)88643-3/abstract

7.http://www.chicagotribune.com/news/obituaries/ct-jerome-stone-obituary-met-20150105-story.html

8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2927892/

9. https://www.healthline.com/health/alzheimers-history

10. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/787136


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