新型冠状病毒科普：新冠疫苗与群体免疫

编者按：本文来自微信公众号“夙说天下”（ID:suweixi_0105），作者：夙未晞，36氪经授权发布。

前 言

上一期科普我给大家简单介绍了一下人体免疫系统的抗病毒机制，算是为这期科普做的功课，希望大家有认真阅读。那么今天我们就进入正题，来聊一聊新冠疫苗的研发之路。

从新冠病毒爆发至今，疫苗作为一个高频词汇也一直活跃在我们的视线中。官方报道新冠的结尾总是会提一句，疫苗正在研发中，有望于XXX时间内面世。许多小伙伴最近也常常问我，我们都翘首以盼这么久了，为什么疫苗还没有研发成功？新冠疫苗的研发真的这么难吗？我们还要等多久？

要回到这些问题，首先我们要了解疫苗是如何发挥作用的。

No.1 疫苗的作用机制

世界上第一支疫苗起源于18世纪末的英国。英国医生Edward Jenner无意中发现感染了牛痘的挤奶女工不会感染天花，并据此推测牛痘病毒可以预防天花。于是，他在一名八岁男孩的手臂上接种了牛痘病毒，并在男孩从牛痘中康复后，又在他的手臂上接种了天花病毒，结果男孩完全没有被天花感染。这就是世界上最早的疫苗实验。因为牛痘病毒的拉丁语是Variolae vaccinae，将这种预防接种制剂命名为“Vaccine”(疫苗)，所以Jenner将这一过程命名为“Vaccination”(疫苗接种）。【1】

Edward Jenner建议一位农夫给他的家人注射疫苗

牛痘病毒之所以能够让人产生对天花的免疫，是因为牛痘病毒和天花病毒都是痘属病毒，有一定的相似之处。因此人体免疫系统针对牛痘病毒所产生的中和性抗体，也能够中和天花病毒，有效阻止天花病毒的感染。

在上期科普中我们讲到，特异性免疫系统的一个重要作用，是产生针对病原体的特制武器——抗体。抗体由一类特殊的B细胞——浆细胞产生，是一种特殊的蛋白质。每一种入侵我们身体的病原体都会携带很多不存在于我们身体中的蛋白质，我们称这类蛋白质为异体蛋白质。沿用我们上期科普中恐怖分子入侵的比喻，入侵的恐怖分子会携带一些特殊的装备，具有一些正常居民没有的外貌特征。而B细胞就能识别这些不同之处，并据此设计抗体。

图中蓝色为抗体3D模型图

抗体就像是一枚自动定位的炮弹，一旦发射出去，就一定会命中靶点。但抗体本身并不具有杀伤性，它就像一张有粘性的小网，只能网住恐怖分子身上的某个特定部位或者装备，并不能直接杀死恐怖分子。

因为每种病原体都有许多的的异体蛋白质，每一次我们在受到感染时，B细胞都会针对这种病原体产生许多不同的抗体。但并不是所有的抗体都有作用。就比如某一类恐怖分子他们都喜欢戴一条红头巾，这条红头巾确实能够让B细胞一眼就认出这不是属于这个身体的正常蛋白质，但是你设计出针对这条红头巾的抗体，把恐怖分子的红头巾给网住，并不能阻止他们继续挟持普通居民，在城市中肆虐。

只有能封住恐怖分子的关键部位或者关键装备的抗体，才能阻止感染的发生，这些关键抗体就是中和性抗体【2】。通常情况下，中和性抗体都是针对病原体结合并感染普通细胞的表面蛋白的抗体。这些抗体能够废掉恐怖分子接近和挟持普通细胞的武器，使得病原体无法再进入普通细胞中。

所以疫苗的作用，就是刺激人体免疫系统产生，能够合成针对该种病原体的中和性抗体的长效浆细胞和记忆B细胞。一个有效的疫苗必须做到，第一能够让免疫系统产生关键性的中和性抗体，第二能够产生记忆B细胞。这样才能使人体获得长效免疫，在之后受到同种病原体入侵时，就能够快速产生中和性抗体，阻止感染的发生。

No.2 道高一尺 魔高一丈

然而我们面对的各种病原体也不是吃素的，为了生存，他们必须利用各种手段来躲过中和性抗体。最常见的手段就是糖基化（Glycosylation），糖基化就是用糖基来修饰病原体的各种表面蛋白，使得这些蛋白质被隐藏在糖基之下，中和性抗体就无法接触到这些蛋白质，也就无法发挥作用了【3】。就好比是恐怖分子给他们的关键装备和关键部位装上了一层很光滑的盔甲，具有粘性的抗体无法附着在光滑的盔甲表面，也无法穿透盔甲，就无法发挥作用了。

除此之外，病原体还可以通过突变，改变表面蛋白质的结构，使得原来能够识别并结合表面蛋白质的抗体失去作用。比如原来恐怖分子是用刀挟持普通居民的，而B细胞产生了能够网住刀的抗体。但恐怖分子突然装备升级，改用枪挟持普通居民了，原来能网住刀的抗体没有办法识别并网住枪了，那原来的中和性抗体也就失去了作用。

此次我们面对的新型冠状病毒，从疫苗的研发角度来看，就算是一个级别较高的大魔头了。

首先冠状病毒是RNA病毒，即遗传物质是RNA而非DNA（该知识点我在基因科普系列第一期，中心法则中有讲过，忘了的小伙伴可以回去补课哟）。RNA的特点是非常得不稳定，突变速度快，所以新型冠状病毒很容易发生变异。我们现在研发的疫苗产生的中和性抗体，可能在几次突变之后就会失去作用。

其次，新型冠状病毒拥有至少66个糖基化位点。糖基化位点越多，意味着新冠病毒能装上“盔甲”的部位越多，研发疫苗的困难也就相应越大。就如英国前首相撒切尔夫人科学顾问、牛津大学糖生物学研究所所长、拥有超过35年的艾滋病毒疫苗研发经验的Raymond Dwek教授在近日针对新冠疫苗的研讨会上指出，新冠病毒这种非比寻常的糖基化程度，会让病毒容易产生多种突变，也就是“这种结构的存在会让我们疫苗开发变得非常困难。”【4】

抛开这些新冠病毒本身的难点不提，开发一种新型疫苗本来就是一个需要投入大量时间和资源的过程。我们需要时间来找到能够刺激免疫系统产生中和性抗体的关键表面蛋白；我们需要时间来进行动物和人体试验，验证疫苗的安全性；我们需要更长的时间来证明疫苗确实能给我们提供长效免疫力，而这种长效本身，就需要时间去验证。我们需要时间来研究疫苗接种的正确方法，就像乙肝和HPV疫苗都需要在一定时间内多次注射，我们也需要时间验证新冠疫苗接种的最佳流程。

疫苗研发流程 | 需经历病原体研究、动物模型研究、人体临床试验三个大阶段

新冠疫苗的上市仍然需要时间，但是疫苗并不是我们攻克新冠的唯一方式。目前我们在临床中已经总结出了一套针对新冠病毒的治疗方法，如Dwek教授所认为的那样，药物可能是抑制新冠病毒更好的方法。对于疫苗来说难以攻克的糖基化问题，却正好能够成为我们研发针对新冠病毒药物的靶点之一。通过药物对糖基化过程进行干预，从而破坏蛋白质外壳的形成，阻断病毒的复制。

在医疗科学如此发达的2020年，相信我们在不久的将来，一定能够实现对新冠病毒的疫苗和药物双管齐下！

No.3 集体免疫的困局

因为这一期科普提到了中和性抗体的概念，就在最后再和大家聊一聊群体免疫的概念吧。群体免疫是指当一个群体中70%-80%的人对某种病原体拥有终生免疫力时，就不会爆发大规模的流行。这也是我们通过疫苗在人类种群中根除一些病原体的理论基础。

当70%-80%的人类都通过疫苗或其它方式拥有了对某种病原体的免疫力时，剩下的20%-30%的人类也会获得对这种病原体的保护，因为这种病原体不容易在人群中大规模扩散，就不容易接触到这20-30%没有免疫力的人了。

3月中旬，英国政府首席科学顾问帕特里克·瓦兰斯表示将需要大约60%的英国人口感染新冠病毒以获得“群体免疫力”，将“群体免疫”这个概念推上了风口浪尖。许多小伙伴都问我，针对新冠病毒，群体免疫真的有用吗？感染大多数人类并产生群体免疫会是新冠最终发展的结局吗？

群体免疫模型 | 图中蓝色代表不具备免疫力的健康人，黄色代表具备免疫力的健康人，红色代表被感染的患者。如最下部分的图所示，当人群中黄色占比较高时，红色感染患者就很难再感染少部分未免疫的健康人了。

理论上来说，如果一个群体中真的60%以上的人具有了对新冠病毒的终生免疫力的话，那确实新冠病毒就很难再大规模扩散了。当人类对某个病原体产生“群体免疫”之后，这种病原体就很难肆虐，新冠也逃不出这个理论。但是在这里我要强调一点，60%的人都感染一次新冠病毒，不等于60%的人产生对新冠病毒的免疫力！因为感染了一次新冠病毒并不代表你就会产生对新冠病毒的终生免疫力！

在上文的科普中我已经给大家讲述了，我们针对某种病原体的终生免疫力主要依赖能够产生中和性抗体的浆细胞和记忆B细胞。

在人体感染新冠病毒之后，确实都会产生抗体，这也是为什么通过抗体检测新冠病毒会比核酸检测更准确快捷。但是，并不是所有的抗体都是中和性抗体！如果病人在感染新冠病毒的过程中幸运地产生了中和性抗体，那他有可能就能具有对新冠病毒的免疫力，是否是终生免疫力，还得看他是否产生了长效浆细胞和记忆B细胞，以及后续新冠是否发生变异。

但如果病人在感染新冠病毒的过程中没能产生中和性抗体，那么二次感染是很有可能发生的！目前在中国和韩国都已经出现了二次感染的疑似病例。

所以说，“需要60%的人群感染新冠病毒以获得群体免疫”这样的说法是有致命问题的。瓦兰斯提出这样的说法，确实更像是为英国政府应对新冠的医疗资源匮乏和反应不足甩锅。

在目前的新冠疫情之下，最好的方法还是限制人口流动、隔离风险患者，尽一切可能减少病毒的传播。因为病毒的每一次复制和传播，都伴随着变异的可能性。所以感染的人数越多，发生的感染次数越多，变异的可能性也就越大。一旦病毒发生关键性变异，那么我们目前的治疗方案和疫苗研发的进展可能都会前功尽弃。

做好自我防护，遵守限流规定，配合隔离措施，静候疫苗上市，这就是目前我们普通人对于新冠疫情能够做的事情。

当有效的疫苗上市以后，我们就能够通过给60%以上的人群接种疫苗，而使大部分人拥有对新冠的长效免疫，从而利用群体免疫效应来杜绝新冠的再次爆发和流行。

Reference：

【1】https://new.qq.com/omn/20200225/20200225A0MZCA00.html

【2】https://m.chinanews.com/wap/detail/zw/sh/2020/02-17/9093888.shtml

【3】 Vigerust, David J., and Virginia L. Shepherd. “Virus Glycosylation: Role in Virulence and Immune Interactions.” Trends in Microbiology 15, no. 5 (May 1, 2007): 211–18. https://doi.org/10.1016/j.tim.2007.03.003.

【4】Watanabe, Yasunori, Thomas A. Bowden, Ian A. Wilson, and Max Crispin. “Exploitation of Glycosylation in Enveloped Virus Pathobiology.” Biochimica et Biophysica Acta. General Subjects 1863, no. 10 (October 2019): 1480–97. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2019.05.012.

【5】https://www.antpedia.com/news/52/n-2371952.html