国内管线占比过半，MNC缺席四代靶向药

四代EGFR正在成为肿瘤治疗领域的新研发方向。

四代靶向药是针对癌症治疗中耐药问题研发的新一代药物，目前主要集中在EGFR突变型非小细胞肺癌领域。耐药问题始终是EGFR靶向药在临床使用过程中面临的主要问题：一代/二代药中位耐药时间约为10-14个月，三代药奥希替尼可延长至18-20个月，但仍无法避免耐药发生。在使用第三代EGFR-TKI治疗10个月左右后，部分患者会出现新的耐药性，其中EGFR C797S突变是最常见的耐药突变之一，发生率约为20%。

为了满足这一临床需求，创新药企正在积极开发第四代EGFR靶向药，全球研发进度最领先的管线已经进入临床Ⅱ期阶段。在这一前沿领域，国内龙头创新药企正在迅速推进相关产品的开发，目前全球进入临床Ⅰ期以后的四代EGFR中，国内管线的占比已经超过一半，而MNC的进展则相对较慢。

基于传统的认知，四代EGFR用于三代药奥希替尼耐药后的治疗，市场空间有限，因而MNC对这一领域的关注并不多。但随着四代EGFR研究的进行，研究人员发现四代EGFR具备了成为前线NSCLC治疗药物的可能。MNC可能低估了四代EGFR的市场潜力。

北大医学部云彩红教授告诉动脉网，部分四代靶向药能够覆盖多种EGFR突变类型，包括单突变、双突变和三突变（即D、L、DT、LT、DC、LC、DTC、LTC），因而具备了更大的市场空间。

图1. 四代EGFR有望覆盖八种主要突变（资料来源：北大医学部云彩红教授）

此外，在研的四代EGFR靶向药均为口服制剂，与需要注射使用的ADC、双抗类生物药相比，更加安全方便，也更容易被患者携带，患者的生活质量明显提高。

更广阔的市场空间和更好的患者依从性使得四代EGFR成为有潜力的研发方向，国内外创新药企也在这一领域进行积极探索。

01 海外药企在第四代EGFR抑制剂研发上遭遇困境

C797S突变是第三代EGFR-TKI耐药的常见原因。如果通过优化分子结构，能够设计出有效抑制C797S突变的新型抑制剂，就能有效解决第三代靶向药的耐药问题。这成了四代EGFR靶向药的主流研发策略。围绕这一思路，创新药企正在展开积极研究，然而研发之路并不顺畅。

最先被寄予厚望的管线是BLU-945，由Blueprint研发。2023年ASCO会议上公布的研究结果显示，BLU-945单药在≥400 mg/d组中有48%的患者肿瘤缩小，包括部分缓解（PR）。然而高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现了剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，这限制了其临床使用。

BLU-945的临床数据表现出疗效未达预期以及治疗窗口狭窄的问题，这导致该产品的风险获益比不足。基于这一临床表现，Blueprint宣布不再投资BLU-945，BLU-945的临床研究因而陷入了长时间停滞状态。

BLU-945的临床困境反映了四代EGFR在研发中面临的一大难题：如何有效平衡对复杂突变的有效抑制与人体可耐受的毒性。

Black Diamond开发的BDTX-1535是另一个被市场寄予厚望的产品。2025年12月3日，Black Diamond公布了BDTX-1535用于一线携带非经典EGFR突变的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验数据。Ⅱ期临床试验共入组43例携带35种不同非经典EGFR突变的患者，目前研究仍在进行中。初步疗效数据显示：25例确认部分缓解，1例确认完全缓解，客观缓解率（按RECIST 1.1标准）为60%；中枢神经系统ORR（按RANO-BM标准）为86%；疾病控制率（DCR）为91%。但是令人失望的是，该数据是针对非经典EGFR突变的患者，也就是说不包括EGFR C797S突变的患者。

从Black Diamond关于BDTX-1535的临床数据披露方式推测，这款在研产品针对EGFR C797S突变患者的治疗数据估计不会太理想。

BLU-945和BDTX-1535这两款潜力产品遭遇的研发难题表明市场需要针对新型四代EGFR抑制剂。目前全球创新药企正在持续开发新的EGFR靶向药。据动脉网不完全统计，全球研发进展进入临床Ⅰ期阶段以后的管线超过10条。

图2. 全球在研的第四代EGFR抑制剂（资料来源：动脉网整理）

02 国内药企在第四代EGFR抑制剂研发上进展迅速

在四代EGFR抑制剂的研发中，中国创新药企进展迅速，在研管线展现出强劲的实力。

1）豪森药业HS-10375实现了有效性和安全性的兼顾

HS-10375由江苏豪森药业自主研发，是一种口服、高选择性的第四代EGFR抑制剂，该产品的核心研发目标非常明确：靶向C797S突变，解决第三代EGFR-TKI（奥希替尼）耐药后最常见的靶内耐药突变。HS-10375能够兼顾三重突变，对Del19/T790M/C797S等高难度的三重突变同时有效。

针对BLU-945在临床阶段暴露出的治疗窗口狭窄、毒性突出的问题，HS-10375在早期临床设计中更加注重安全性与耐受性，不再单纯追求“最强的靶点抑制力”，而是寻求有效抑制与可耐受毒性之间的平衡。这一策略调整的效果在目前已披露的数据中得到了体现。

HS-10375的临床Ⅰ期研究结果显示，该产品的安全性良好：81.5%的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），最常见为恶心（37%）、食欲下降（33%）、AST升高（33%），均为常见不良反应。虽然治疗数据尚未成熟，但有1名五线治疗失败后携带EGFR C797S突变的患者在HS-10375治疗6周后靶病灶缩小39.3%。HS-10375在EGFR C797S突变患者中初步显示出有效性。尽管该数据样本量有限，仅包含1例确诊为C797S突变的患者，但为第四代EGFR-TKI药物HS-10375的后续开发奠定了基础。

C797S虽是四代药的核心靶点，但临床上仅占奥希替尼耐药的20%左右。HS-10375的临床设计没有完全锁定C797S阳性人群，而是在扩展队列中纳入了多种耐药机制患者，非C797S人群中也观察到部分缓解。这一现象表明该化合物可能对某些旁路耐药机制也有抑制效应，这将极大拓展其未来的临床适用场景。

2）红云制药H002有望实现八种EGFR主要突变全覆盖

H002是红云制药（原名红云生物）自主开发的第四代 EGFR 抑制剂。当EGFR产生C797S突变，C797S会阻止EGFR突变体与第三代TKI（包括奥希替尼）之间形成共价键，因而产生肿瘤耐药。

红云制药的H002采用了一种新型的诱导变构设计。红云制药创始人云彩红教授告诉动脉网，H002能够覆盖L858R、Del-19、L858R/T790M、Del-19/T790M、L858R/C797S、Del-19/C797S、L858R/T790M/C797S、Del-19/T790M/C797S八种主要突变，可以为患者提供更多的临床选择。

目前H002在国内正处于临床Ⅱ期阶段，用于治疗针对经三代EGFR-TKI一线或二线治疗后耐药的多种含C797S突变组合的非小细胞肺癌患者。此前的临床研究表明，H002安全性良好，即使在最高剂量下，该产品依然有较好的安全性。此外据动脉网了解，H002用于治疗早期EGFR突变的临床试验也已获得IND批准。

H002的设计过程中兼顾了选择性、分子和靶标的结合及成药性，有望成为全新的第四代EGFR靶向药。

3）浦合医药PH009-1 具有突变覆盖广泛和靶向选择性高的特点

PH009-1 是苏州浦合医药在研的第四代EGFR抑制剂，该产品具有突变覆盖广泛和靶向选择性高两大突出特点。

PH009-1 的突变覆盖广泛，对 EGFR 的单突变（L858R或Del19）、双突变（Del19/C797S或L858R/C797S）和三突变（Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）均具有强抑制活性。PH009-1能够同时抑制这三类突变，因而能为更多因 EGFR 突变而耐药的患者提供治疗机会。

BLU-945的开发经验表明，四代EGFR不仅要有效，还要安全。PH009-1的分子结构对含有C797S等突变型的EGFR具有极高的亲和力，而对野生型EGFR的亲和力显著降低，这使得PH009-1 的靶向选择性高。PH009-1 的高选择性，使其能更精确地靶向突变型 EGFR，减少对正常细胞的影响，降低副作用的发生。

精准抑制复杂突变与高安全性的组合使PH009-1成为一款有潜力的第四代EGFR抑制剂。

4）威尚生物WSD0922-Fu被纳入突破性疗法认定

WSD0922-FU是一种能够穿透血脑屏障的选择性EGFR抑制剂，针对EGFR及其多种突变体（包括EGFRvⅢ）具有抑制作用。

在2025年WCLC大会上，威尚生物公布了第四代EGFR抑制剂WSD0922-FU治疗EGFR C797S突变晚期NSCLC患者的I/Ⅱ期临床数据，该产品表现出较好的治疗效果。有42例患者接受了WSD0922-FU治疗，这些患者之前接受过第三代EGFR-TKI治疗。在可评估疗效的患者中（n=33），ORR为60.6%（20/33），DCR为100%。mPFS尚未达到。

由于威尚生物的WSD0922-FU具有较高的客观缓解率（>60%），疾病控制率达到了100%，2026年2月3日，该产品被纳入突破性治疗药物程序，用于一线经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展、具有EGFR C797S 基因突变的局部晚期或转移性NSCLC。

目前在四代EGFR靶向药的研发过程中，国内企业已经具备了领先优势。

03 四代EGFR远非终局

尽管市场对四代EGFR靶向药寄予厚望，但不可忽略的是，四代EGFR靶向药的开发仍面临潜在挑战：1）选择性问题：四代EGFR靶向药需要对突变型EGFR有高选择性，并降低对野生型EGFR的影响，从而减少皮疹、腹泻等副作用。如果这些问题无法有效避免，会影响到患者的依从性。2）耐药性问题：尽管第四代EGFR靶向药有望解决奥希替尼耐药问题，但肿瘤存在适应性进化的能力，在接受四代药治疗后，肿瘤细胞仍有可能通过新的机制产生耐药。

这需要研发人员探索更多的治疗可能性：比如与作用于其他靶点的药物或者免疫疗法联合使用；或者开发出更好的四代EGFR靶向药产品，从而由后线救急药物转变为前线治疗药物。目前四代EGFR靶向药的研发还处于早期阶段，我们期待这一领域的新产品和新疗法能为肿瘤患者带来更大的临床获益。

本文来自微信公众号“动脉网”（ID：vcbeat），作者：王路泰，36氪经授权发布。