瑞士生物科技公司Tolremo Therapeutics研发CBP/p300 溴结构域抑制剂，抑制非遗传性癌症产生耐药性 | 瑞士创新100强
图源Tolremo Therapeutics
瑞士生物科技公司Tolremo Therapeutics（以下简称Tolremo）成立于2017年，公司致力于研发CBP/p300 溴结构域抑制剂。该抑制剂通过靶向转录细胞，阻断癌症耐药性转录通路，抑制非遗传性癌症产生耐药性。
Tolremo是苏黎世联邦理工学院的衍生公司，由Stefanie Flückiger-Mangual创立。Stefanie Flückiger-Mangual为公司首席执行官，拥有苏黎世联邦理工学院分子与转化生物医学博士学位，曾担任苏黎世联邦理工学院博士后研究员。
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肿瘤具有高发病率及病死率，抗肿瘤药物是肿瘤治疗的主要手段之一，但癌症药物耐药性会严重影响肿瘤治疗效果，并且往往导致肿瘤复发。耐药性是癌症细胞对抗肿瘤药物的耐受性，其产生的主要原因包括基因突变、信号通路改变与肿瘤微环境影响等。虽然基因突变会导致癌症无法治疗，但非遗传耐药性可以被逆转，例如通过靶向早期转录重编程，阻止耐药性产生。
图源Tolremo Therapeutics
Tolremo基于对表型的深入研究，发现了一种支配转录抗药性通路的关键机制，并开发了口服性CBP/p300溴结构域小分子抑制剂，可作为单一疗法或与实体瘤和血液系统恶性肿瘤的靶向药物联合使用，治疗转录非致癌基因成瘾，显著提高既有癌症疗法的作用周期。
为了预防早期癌症耐药性，Tolremo筛选了能够下调非遗传性癌细胞耐药性表型的小分子，并确定了CBP/p300作为新型耐药性调节剂。CBP和p300是高度相似的转录共激活因子，参与调控基因表达。CBP/p300是经临床验证的多发性骨髓瘤靶点，此前尚未发现其与非遗传性癌症药物耐药性有关，但Tolremo研究发现，CBP/p300调控着关键的转录抗性通路。转录是指遗传信息从DNA流向RNA的过程，而转录重编程是指细胞在特定环境刺激下，通过改变细胞内转录物的含量和组成来实现对细胞特性的重编程，以适应新的生理状态或应对外界压力。癌细胞会利用转录重编程来逃避靶向治疗，由CBP/p300驱动的转录重编程会使癌细胞能够激活旁路信号传导，通过绕过原有信号传导、上皮间质转化、干性和表型可塑性等方式来发展非遗传抗性，实现生存与增殖扩散。
基于上述独特靶点识别，Tolremo开发了TT125-802。这是一种口服选择性小分子抑制剂，能够靶向转录共激活因子CBP/p300的溴结构域，阻止CBP/p300与组蛋白结合的DNA，从而阻断癌症早期转录逃逸程序的上游关键机制，确保靶向疗法药效，且不会干扰与癌症无关的通路。其临床前效力、选择性和安全性数据表明，该抑制剂具有高度差异化的特性，可为既定靶点及疗法提供新的临床应用机会。
Tolremo已经研究证明，TT125-802可作为单一疗法或与实体瘤和血液系统恶性肿瘤的靶向药物联合使用。TT125-802 与KRAS、EGFR和AR抑制剂等靶向疗法联合使用，可在非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌的临床前模型中提供更为深入、持久的疗效。2023年11月，Tolremo宣布完成首次人体临床试验，完成首例患者给药；2025年6月，Tolremo宣布TT125-802是首个在实体瘤中表现出显著临床活性的CBP/p300抑制剂，能够对KRAS-G12C和EGFR突变型非小细胞肺癌实现快速、深度及持久的药效反应，并展现出同类最佳的安全性，且未出现血小板减少症。
2023年9月，Tolremo完成3900万美元A轮融资，本轮融资由BioMedPartners领投，法国第二大私营制药集团Pierre Fabre Invest跟投，资金将用于加速核心管线TT125-802的临床开发。下一步，Tolremo将继续推进TT125-802的临床试验，评估其与靶向疗法联合治疗特定晚期肿瘤的疗效，包括EGFR和KRAS突变的肺癌以及多发性骨髓瘤。
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