K 粉成了救命药，被 Science 质疑疗效：不如安慰剂？
4 月 20 日，新型抗抑郁药物「速开朗」获批国内上市，适用于伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者。而该药的主要成分艾氯胺酮（Esketamine），正是毒品「K 粉」的主要成分氯胺酮（Ketamine）的 S 镜像异构体。
而就在短短 1 月内，Scien ce 的一篇新闻援引最新预印本研究，标题直指「氯胺酮在缓解抑郁症方面不比安慰剂强」，提出「受试者可以通过幻觉来判断是否用了药，临床试验『双盲』有问题」、「或许是安慰剂效应在起作用」等观点，氯胺酮类药物疗效争议再次被推到风口浪尖 。[1]
图源： 文献 1
填补速效空白，昔日毒品快速「从良」
氯胺酮最初为医用静脉全麻药品，1970 年正式获得美国 FDA 批准。直到今天，氯胺酮还是医院里常用的麻醉剂，也是常用的动物镇静剂。
不过氯胺酮的大名为人熟知，还是因为它在上世纪八九十年代起成为了大名鼎鼎的毒品「K 粉」。2001 年，原国家药监局氯胺酮原料药按第二类精神药品管理。2003 年，公安部曾宣布氯胺酮「属于毒品的范畴」，同时原国食药监局发出通告加强氯胺酮管制。
图源：国家药监局官网
重度和难治性抑郁症已是精神科难题。 仅在 2020 年，由于新型冠状病毒肺炎大流行，全球重度 抑郁症的患病率就增加到了 27.6% [2]。 2019 年我国一项精神障碍的横断面流行病学调查显示，人群中抑郁障碍终身患病率约 6.8%，重度抑郁症终身患病率约 3.4% [3,4] 。
对于重度或难治性抑郁症，抗抑郁药治疗第一个月的临床改善，是实现长期稳定治疗最关键的环节[5]。然而现有的抗抑郁药，在已出现抑郁临床症状的情况下，起效不够早，效果也不够好。
一项针对重度抑郁症门诊患者的研究发现，接受充分一线治疗（如选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂「百忧解」等），只有 29～46% 的患者有所缓解 [6]。而在时间上另一项大型多中心研究则提示，只有少数重度抑郁症患者在 10～14 周内能够见效 [7]。
「抗抑郁药一般要服用 1～2 周才能起效。」华中某三甲医院精神科医生杜萌（化名）有自杀意念的患者，会反复强调注意陪护、严防消极，「可是白天来求助，看完病、配好药，晚上回家就自杀的患者还是有。」
而艾氯胺酮则是 30 多年来全球范围内上市的首款新机制抗抑郁药。据官网披露，速开朗联合标准治疗在首次用药后 24 小时，就观察到具有临床和显著统计学意义的症状改善，4 小时至 25 天内持续改善抑郁症状[8,9]。
最早在 2000 年，耶鲁大学精神病系 Robert Berman、John Krystal 和 Dennis Charney 等将氯胺酮注射给抑郁症患者，患者的病况竟很快得到缓解。
后续研究表明，氯胺酮会引发谷氨酸的产生，在一系列复杂的连锁反应中促使大脑形成新的神经连接[10]。简而言之，传统抗抑郁药刺激大脑「奖赏中心」，艾氯胺酮则解除抑郁症患者体内对「奖赏中心」的抑制。
陆续有研究证实氯胺酮在低剂量使用时能在几小时内迅速缓解抑郁症的症状。 2018 年 5 月该药公布了两项 Ⅲ 期临床试验结果，美国麻省总医院精神疾病专家 Maurizio Fava 在声明中表示： 「第一项研究结果表明，在治疗难治型抑郁症方面，艾氯胺酮能够延长复发时间；第二项研究表明长期来看，并未发现新的安全性问题。 」
2019 年 3 月美国 FDA 宣布批准该药上市，用于难治性抑郁症治疗。
图源：美国 FDA 官网
因为「速效」，艾氯胺酮在审批过程中获得了快速通道和突破性疗法认定的两项优惠政策，在美从递交申请到获批仅用了 6 个月。
「速开朗」是否名副其实？
虽然备受期待，但自四年前在美上市起，对「速开朗」的质疑却从未间断。
在产品宣传中，该药既克服了静脉注射的不便，而且镜像异构体的致幻等副作用较小，并以此取得了专利保护。 但也有研究发现很可能是另一异构体（R）-氯胺酮主导（R,S）-氯胺酮的长期抗抑郁作用，且更符合临床前发现的推论[11,12]。
2019 年一项头对头研究表明，（S）-氯胺酮，即艾氯胺酮在难治性抑郁症患者中产生的抗抑郁作用与（R,S）-氯胺酮相似[13]。2020 年巴西的一项试点研究甚至认为，另一异构体（R）-氯胺酮可在难治性抑郁症患者中起到速效、持续的抗抑郁作用，且解离等副作用更低 [14]。
而针对临床试验本身，Science 在新闻中提出的质疑同样由来已久。迷幻药物治疗精神障碍的 RCT 试验具有特殊性， 虽然迷幻剂 RCTs 常有积极结果，报告了较大的效应量，但由于受试者的去盲和高水平的反应预期，迷幻药物 RCTs 中的治疗效应或有被高估的可能[15]。
也就是说，患者可以从是否出现「灵魂出窍」一样的分离作用，或者幻视、幻听现象，很容易地判断自己用的是安慰剂还是药物，那么「双盲」在这样的试验中就形同虚设。
——这是氯胺酮类、裸盖菇素、LSD 等迷幻类药物共同面临的困境。
奥克兰大学药学院研究生院院长 Suresh D. Muthukumaraswamy、巴西 Phaneros 研究所所长 Eduardo Ekman Schenber 曾先后发文，建议迷幻药 RCT 应常规评估去盲和预期，并从最终的效应量中剔除混杂因素[15,16]。伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所 Luke Jelen 和 James Rucker 则认为此类 研究并不完善，所得结果「既不应因设计缺陷而被驳回，也不应将早期数据作为可靠证据。」[17]
在此质疑基础上，便有研究者试图将氯胺酮类药物的主观体验与药物的实际作用分开。在还未发表就被前述 Science 新闻引用、讨论的预印本研究中，斯坦福大学的研究人员招募了 40 名准备接受普通手术、患有轻至中度抑郁症的患者。在麻醉后，立即给予患者氯胺酮或安慰剂（生理盐水）， 在接下来的 3 天里评估抑郁症状[18]。
图源：文献 18
约 40% 的患者猜对了他们是使用了安慰剂或氯胺酮，与盲猜基本相当，以此表明实验设计成功掩盖了解离作用、实现了「双盲」。结果显示，两组患者的抑郁评分都下降了 15 分，两组中约 40% 的患者在输注 12 天后仍下降了 3 分以上，这意味着他们的抑郁症处于缓解期。
这样的结果表明，要么是麻醉本身，要么是安慰剂效应缓解了抑郁症。然而，作者指出，这项研究中使用的麻醉剂量远低于其他抗抑郁研究中使用的麻醉剂量，研究可以据此得出结论，氯胺酮和麻醉本身都不能缓解抑郁症。
该研究的合著者斯坦福大学的麻醉师 Theresa Lii 认为，参与研究期间患者得到了精神科医生的关注和一对一的互动，或许就是复杂、有序的治疗程序本身，缓解了抑郁症。「仅仅通过参与这项试验，参与者可能已经产生了期望，因此症状就好转了。」[3]
而反观审批流程也并非无懈可击，从该药最初在美国 FDA 快速审批来看，获批的证据门槛，确实比既往其他抗抑郁药有所降低。
该药审批时共计提交了 5 项关于该药物的 Ⅲ 期临床结果：三项短期效果研究，一项持续性研究以及一项长期安全性研究。在短期效果研究中，仅有一项结果显示阳性，此前的抗抑郁药物均在两项阳性短期试验的基础上才得以获批[19]。
俄勒冈健康与科学大学 Erick Turner 是当时评估该药物的 FDA 咨询委员会成员， 他认为：「通过的门槛是两项充分且对照良好的试验，而他们只有一个。基于此，我会投反对票。」[19]
不过即使如此，2019 年 2 月，FDA 咨询委员会以 14 票赞同，2 票反对的结果，建议批准该药品。
另一方面，艾氯胺酮在审批中走了快速通道，这意味着它还没有经过足够长时间的风险评估。
美国精神病学协会在 The American Journal of Psychiatry 发布国际专家意见，指出美国 FDA 不良事件报告系统数据表明，艾氯胺酮明显可能发生严重不良事件，包括解离、镇静、感觉醉酒、自杀意念和自杀。「在机遇和期望之余，迫切需要澄清其长期疗效，以及在安全性方面尚未解决的重大问题。」[20]
中国药监局：仅限医疗机构内使用
多年来在美国，使用氯胺酮类药物治疗难治性抑郁已成为一门大生意。甚至有些诊所在没有配备精神科医师或其他精神卫生专业人员的情况下，只是通过在线学习就给患者进行静脉输液，单次输液的费用为 400～1000 美元。
2017 年 4 月， Lancet Psychiatry 曾刊发英国牛津大学 文章，呼 吁针对氯胺酮更好地开展监管 [22] 。
无论是艾氯胺酮还是氯胺酮，过量使用会均导致使用者出现幻听幻象，甚至灵魂出窍的感觉，这也就是吸毒时所谓的「快感」，而成瘾也不会缺席。
为此，FDA 在批准艾氯胺酮上市时特别强调，艾氯胺酮只能通过风险评估和缓解策略的限制分配系统获得，患者要在医疗保健提供者的监督下使用这一药物，且不能带回家。艾氯胺酮的标签中也包含一个黑框警告，警告患者使用后的风险。
艾氯胺酮国内上市后，5 月 22 日国家药监局发文规定：近期获批上市的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂，其进口、生产、经营和使用应当严格执行《药品管理法》《麻醉药品和精神药品管理例》等法律法规规定的第一类精神药品管理要求，根据药品说明书仅限于医疗机构内使用。
图源：国家药监局官网
「速效+鼻喷，这款药的初衷应该也是希望能及时地拉回想自杀的患者，让重症的抑郁症患者能带在身上，有自杀意念的时候及时使用。」杜萌不免惋惜的同时，又深知这样美好的愿望目前还很难在艾氯胺酮身上实现。
「太难控制滥用了，在院外我们无法控制患者使用的剂量和次数，甚至还可能被其他人使用。目前，在医疗机构内使用就是不二的选择。」
耶鲁大学的精神疾病专家 Gerard Sanacora 曾参与该药临床试验。他在接受 Nature 采访时表示，艾氯胺酮不能被看成是下一个百忧解，短期内也不会成为治疗抑郁症的第一选择。 不过 Sanacora 也认为， 这款药 仍然有 望帮助到严重抑郁的患者。[22]
「这些人原本没有希望，现在给了他们希望，单单这一点就是进步。」
致谢：本文经 浙江大学附属第二医院精神科副主任医师 潘冰 专业审核
参考文献
[1] https://www.science.org/content/article/
ketamine-no-better-placebo-alleviating-depression-unusual-trial-finds
[2] COVID-19 Mental Disorders Collaborators (2021) Global Prevalence and Burden of Depressive and Anxiety Disorders in 204 Countries and Territories in 2020 due to the COVID-19 Pandemic. Lancet, 398.
[3] Huang, Y., Wang, Y., Wang, H., et al. (2019) Prevalence of Mental Disorders in China: A Cross-Sectional Epidemiological Study. Lancet Psychiatry, 6, 211-224. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30511-X
[4] Sackeim, H.A. (2001) The Definition and Meaning of Treatment-Resistant Depression. Journal of Clinical Psychiatry, 62, 10-17.
[5] Lingam R., Scott J. Treatment non-adherence in affective disorders. Acta Psychiatr. Scand. 2002;105:164–172. doi: 10.1034/j.1600-0447.2002.1r084.x.
[6] Fava M. New approaches to the treatment of refractory depression. J. Clin. Psychiatry. 2000;61:26–32.
[7] Trivedi M.H., Fava M., Wisniewski S.R., Thase M.E., Quitkin F., Warden D., Ritz L., Nierenberg A.A., Lebowitz B.D., Biggs M.M., Luther J.F., Shores-Wilson K., Rush A.J. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N. Engl. J. Med. 2006;354:1243–1252. doi: 10.1056/NEJMoa052964.
[8] Fu D-J, Ionescu DF, Li X, et al. Esketamine nasal spray for rapid reduction of major depressive disorder symptoms in patients who have active suicidal ideation with intent: double-blind, randomized study (ASPIRE I). J Clin Psychiatry 2020; 81:19m13191.
[9] Ionescu DF, Fu D-J, Qiu X, et al. Esketamine nasal spray for rapid reduction of depressive symptoms in patients with major depressive disorder who have active suicide ideation with intent: results of a phase 3, double-blind, randomized study (ASPIRE II). Int J Neuropsychopharmacol 2021;24:22-31. doi: 10.1093/ijnp/pyaa068.
[10] Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH (2000) Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 47(4):351–354
[11] C. Yang, Y. Shirayama, J.C. Zhang, Q. Ren, W. Yao, M. Ma, C. Dong, K. Hashimoto R-ketamine: a rapid-onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects Transl. Psychiatry, 5 (2015), p. e632
[12] C. Yang, S. Kobayashi, K. Nakao, C. Dong, M. Han, Y. Qu, Q. Ren, J.C. Zhang, M. Ma, H. Toki, J.I. Yamaguchi, S. Chaki, Y. Shirayama, K. Nakazawa, T. Manabe, K. Hashimoto AMPA receptor activation-independent antidepressant actions of ketamine metabolite (S)-norketamine Biol. Psychiatry, 84 (8) (2018), pp. 591-600
[13] F.S. Correia-Melo, G.C. Leal, F. Vieira, A.P. Jesus-Nunes, R.P. Mello, G. Magnavita, A.T. Caliman-Fontes, M.V.F. Echegaray, I.D. Bandeira, S.S. Silva, D.E. Cavalcanti, L. Araújo-de-Freitas, L.M. Sarin, M.A. Tuena, C. Nakahira, A.S. Sampaio, J.A. Del-Porto, G. Turecki, C. Loo, A.L.T. Lacerda, L.C. Quarantini Efficacy and safety of adjunctive therapy using esketamine or racemic ketamine for adult treatment-resistant depression: a randomized, double-blind, non-inferiority study J. Affect. Disord. (2019),10.1016/j.jad.2019.11.086
[14] G.C. Leal, I.D. Bandeira, F.S. Correia-Melo, M. Telles, R.P. Mello, F. Vieira, C.S. Lima, A.P. Jesus-Nunes, L.N.F. Guerreiro-Costa, R.F. Marback, A.T. Caliman-Fontes, B.L.S. Marques, M.L.O. Bezerra, A.L. Dias-Neto, S.S. Silva, A.S. Sampaio, G. Sanacora, G. Turecki, C. Loo, A.L.T. Lacerda, L.C. Quarantini Intravenous arketamine for treatment-resistant depression: open-label pilot study Eur. Arch. Psych. Clin. Neurosci. (2020), 10.1007/s00406-020-01110-5
[15] Suresh D. Muthukumaraswamy, Anna Forsyth & Thomas Lumley (2021) Blinding and expectancy confounds in psychedelic randomized controlled trials, Expert Review of Clinical Pharmacology, 14:9, 1133-1152, DOI: 10.1080/17512433.2021.1933434
[16] Eduardo Ekman Schenberg (2021) Who is blind in psychedelic research? Letter to the editor regarding: blinding and expectancy confounds in psychedelic randomized controlled trials, Expert Review of Clinical Pharmacology, 14:10, 1317-1319, DOI: 10.1080/17512433.2021.1951473
[17] Butler M, Jelen L, Rucker J. Expectancy in placebo-controlled trials of psychedelics: if so, so what? Psychopharmacology (Berl). 2022 Oct;239(10):3047-3055. doi: 10.1007/s00213-022-06221-6. Epub 2022 Sep 5.
[18] Lii TR, Smith AE, Flohr JR, Okada RL, Nyongesa CA, Cianfichi LJ, Hack LM, Schatzberg AF, Heifets BD. Trial of Ketamine Masked by Surgical Anesthesia in Depressed Patients. medRxiv [Preprint]. 2023 May 1:2023.04.28.23289210. doi: 10.1101/2023.04.28.23289210.
[19] https://www.statnews.com/2019/02/20/psychiatry-awaits-esketamine-with-excitement-hesitation/
[20] McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, et al. Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021;178(5):383-399. doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251
[21] Singh I, Morgan C, Curran V, Nutt D, Schlag A, McShane R. Ketamine treatment for depression: opportunities for clinical innovation and ethical foresight. Lancet Psychiatry. 2017;4(5):419-426. doi:10.1016/S2215-0366(17)30102-5
[22] https://www-nature-com-s.webvpn.cams.cn/articles/d41586-019-00559-2
本文来自微信公众号“丁香园”（ID：dingxiangwang），作者：丁香园 DXY，36氪经授权发布。
